Рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое клиническое исследование стандартизированного экстракта свежих ягод боярышника (Crataegisan®) при лечении больных с застойной сердечной недостаточностью NYHA II

Источник: F.H. Degenring,  A. Suter,  M. Weber,  R. Saller
 A randomised double blind placebo controlled clinical trial of a standardised extract of fresh Crataegus berries (Crataegisan[R]) in the treatment of patients ... Journal of Phytotherapy & Phytopharmacology

 

 

F.H.Degenring, A.Suter, M.Weber, R.Saller

 

Bioforce AG, Roggwil, Швейцария

Департамент внутренней медицины, университетский госпиталь Цюриха, Швейцария

 

Резюме

Плацебо контролируемое, рандомизированное, в параллельных группах, многоцентровое исследование, проведенное в соответствии с положениями Качественной Клинической Практики (GCP), демонстрирует эффективность и безопасность стандартизированного экстракта свежих ягод Crataegus oxyacantha L и monogyna Jacq. (боярышник колючий и однопестичный, Crataegisan®) у пациентов с сердечной недостаточностью ІІ функционального класса по NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).

В исследование было включено 143 пациента (72 мужчины, 71 женщина, средний возраст 64,8 года), которые принимали трижды в день по 30 капель данного экстракта (n=69) или плацебо (n=74) на протяжении 8 недель. Основным показателем при оценке эффективности, было изменение устойчивости к нагрузке, определяемое при помощи велоэргометрической пробы. Вторичные показатели включали кровяное давление и ЧСС (ВНР). Субъективные кардиальные симптомы в покое и при наивысших уровнях нагрузки, оценивались пациентами по категорийной многоуровневой шкале. Общая оценка эффективности осуществлялась больным и исследователем во время заключительного визита. В популяции с назначенным лечением (ITT population), между визитами 1 и 3, отмечалось существенное возрастание устойчивости к нагрузке в обеих группах. Различие между лечебными группами составляло 8,3 Вт в пользу стандартизированного экстракта свежих ягод боярышника (р=0,045). Этот результат был подтвержден на популяции в соответствии с протоколом (РР population) (р=0,047). Изменения ВНР при 50 Вт и при сопоставимой максимальной нагрузке были в пользу экстракта боярышника, однако результаты не были статистически значимыми. Субъективные оценки кардиальных симптомов в покое и при максимальных уровнях нагрузки существенно не изменялись; общие оценки эффективности, выполненные пациентами и исследователями, были сходными для обеих групп.

Медикаментозная терапия переносилась хорошо и имела высокий уровень приемлемости для пациентов.

Значительное улучшение показателей, что подтверждается отсутствием одышки и утомляемости до момента достижения существенно более высокой мощности при велоэргометрической пробе, позволяет сделать вывод, что у отобранных больных с сердечной недостаточностью ІІ функционального класса по NYHA, можно ожидать улучшения их состояния при долгосрочной терапии при помощи стандартизированного экстракта свежих ягод боярышника.

 

Ключевые слова: экстракт боярышника, ягоды боярышника, боярышник, застойная сердечная недостаточность, устойчивость к нагрузке, рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование.

 

Введение

Сердечна недостаточность – это неспособность сердца снабжать тело необходимым объемом крови. Развивается приблизительно у 1% популяции, с возрастающим уровнем заболеваемости в старших возрастных группах. Самыми распространенными причинами являются ишемическая болезнь сердца и гипертония. Систолическая дисфункция левого желудочка – наиболее частый результат обследования больных с сердечной недостаточностью. Симптоматика включает одышку, повышенную утомляемость. Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация (NYHA) выделяет четыре стадии заболевания (класс I, II, III, IV). Раннее начало долговременной терапии рекомендуется уже при легких формах сердечной недостаточности (NYHA классы I и II), с целью не допустить дальнейшего уменьшения сердечного выброса и улучшить среднесрочный прогноз у данных больных. Однако, заболевание на I и II стадии часто не лечится по причине побочных эффектов стандартной терапии. По сообщениям, экстракт боярышника имеет очень хорошие показатели безопасности, что предполагает возможность его использования для ранней терапии и предотвращения снижения сердечной функции.

Боярышник (Crataegus oxyacantha) имеет продолжительную историю в качестве лекарственного вещества. Его активными ингредиентами, как предполагается, выступают олигомерные процианидины и флавоноиды. Доклинические исследования препаратов боярышника продемонстрировали положительный инотропный эффект на сердечную мышцу человека, в дополнение к снижению порога стимуляции и коронарному сосудорасширяющему действию (Ammon и др., 1981). Лишь в нескольких исследованиях изучались объективные и клинически важные параметры, такие как устойчивость к нагрузке. Основными результатами более ранних исследований были субъективные бальные оценки кардиальной симптоматики.

Несколько плацебо контролируемых исследований продемонстрировали эффективность экстрактов цветов и листьев боярышника в лечении сердечной недостаточности II класса по NYHA, а при более высоких дозировках, даже III класса (WHO Monograph, 1998; Zapfe, 2001). В недавнем плацебо контролируемом, рандомизированном, двойном слепом исследовании, была показана эффективность стандартизированного экстракта свежих ягод боярышника, что касается устойчивости к нагрузкам и качества жизни (Rietbrock и др., 2001). Ранее, обсервационное исследование с участием 44 пациентов принимающих экстракт свежих ягод боярышника (Crataegisan®), продемонстрировало клинически значимое улучшение симптомов у 86% больных, а также очень хорошую переносимость (Degenring, 1996). Настоящее исследование – это контролируемое, рандомизированное исследование, запланированное с целью оценки эффективности и безопасности Crataegisan® при сердечной недостаточности, и проводимое в соответствии с положениями Качественной Клинической Практики (GCP).

 

Методы

Дизайн исследования

Данное исследование является двойным слепым, плацебо контролируемым, рандомизированным, в параллельных группах, многоцентровым клиническим испытанием у пациентов с сердечной недостаточностью II класса по NYHA. При первом визите (день 0), больные, которые подписали информированное согласие на участие, были обследованы на предмет соответствия для включения в исследование. Зафиксированы демографическая информация, медицинская история, кардиальные симптомы, сопутствующий прием других медикаментов. Проведена эфокардиография, если она не была выполнена на протяжении предыдущих четырех недель.

Определена устойчивость к нагрузке при помощи велоэргометрии. Этот тест начинался с нагрузки 25 Вт, которая увеличивалась на 25 Вт каждые 2 минуты, до обнаружения субъективных или объективных критериев остановки исследования (табл. 1).

 

Таблица 1. Критерии остановки велоэргометрической пробы

 

 

Получена электрокардиограмма (ЭКГ), измерено артериальное давление и пульс в спокойном состоянии и в конце каждого повышения мощности нагрузки. Зафиксировано максимальное снижение сегмента ST (отведение I или V6) после нагрузки 50 Вт. Отмечены все другие симптомы, проявлявшиеся у больного во время теста.

Впоследствии больные осматривались через один и два месяца (визиты 2 и 3) после первого визита. Записывались изменения в приеме сопутствующих лекарственных препаратов, нежелательные явления и субъективные кардиальные симптомы. Был повторен тест на переносимость нагрузок. Во время третьего визита, исследователем и пациентом проводилась общая оценка эффективности лечения, переносимости и приемлемости терапии для больного. Рандомизация для получения активного вещества или плацебо осуществлялась при первом визите посредством создания компьютером рандомизационного списка, в котором препарат распределялся в четыре блока. Пациенты получали самый низший из доступных номеров. Материалы для исследования контрактной исследовательской организации (КИО) были распределены между исследователями, которые на каждого пациента получили запечатанную картонную коробку с двумя баночками исследуемого препарата, который они выдали во время первого и второго визита. Возвращенные при 2 и 3 визите остатки препарата были взвешены. По оставшемуся в баночке объему проверялась адекватность приема. Рандомизацинный список хранился запечатанным у назначенного спонсором координатора исследования.

 

Пациенты

Пациенты набирались в 12 центрах Германии (10 терапевтических и 2 общей практики), в возрасте от 44 до 79 лет (медиана возраста: 65 лет, средний возраст: 64,8 лет), имеющие сердечную недостаточность II класса по NYHA, диагностированную, по крайней мере, 3 месяцами ранее, и способные пройти велоэргометрический тест. Минимальная фракция выброса при эхокардиографии – 45%, без последующих изменений клинического состояния. Сопутствующий прием других лекарственных препаратов во время исследования и за 4 недели до исследования, был запрещен. Беременные, женщины в детородном возрасте, которые не применяют адекватных контрацептивных мер, пациенты, имеющие в анамнезе злоупотребление наркотиками или алкоголем, психически больные, пациенты, принимавшие участие в клинических исследованиях на протяжении предыдущих 30 дней – в исследование не включались. Больные с анемией, заболеванием щитовидной железы, обструктивной патологией респираторного тракта, злокачественными новообразованиями, печеночной или почечной недостаточностью – также не подходили для исследования.

Был исключен ряд сердечной патологии и запрещен прием некоторых сопутствующих лекарственных препаратом за 4 недели до начала исследования (табл. 2).

 

Таблица 2. Критерии не включения в исследование

 

 

 

 

Лечение

Активным препаратом являлся этаноловый (49% V/V) экстракт (DER 1:3,2) свежих ягод Crataegus oxyacantha L и monogyna Jacq. (Crataegisan®, Bioforce). Доза 0,75 мл (30 капель) растворялась в воде и принималась внутрь за полчаса до еды три раза в день. Это соответствовало минимум 4,6 мг активных олигомерных процианидинов ежедневно или, в общем, минимум 12,7 мг фенольных веществ. Плацебо – окрашенные капли, не содержащие боярышник. Активное вещество и плацебо были идентичными по внешнему виду, запаху и вкусу. Продолжительность лечения составляла 56 (±7) дней.

 

Результаты исследования

Эффективность: Изучение устойчивости к нагрузкам – важный диагностический и прогностический инструмент в обследовании пациентов с предполагаемой или установленной ишемической болезнью сердца. Он является одним из принятых в кардиологии методов оценки эффективности проводимого кардиологического лечения (Schmidt и др., 1994).

Устойчивость к нагрузкам определяется как максимальная мощность, выдерживаемая на протяжении 2 минут велоэргометрического теста. Если мощность, при которой тест был остановлен, выдержана минимум 1 минуту, то устойчивость к нагрузке определяется как предыдущий уровень мощности плюс 12,5 Вт. Основным показателем при оценке эффективности, было изменение устойчивости к нагрузке, определяемое во время первого визита (базовый уровень) заключительного третьего визита.

Вторичные показатели включали кровяное давление и ЧСС (ВНР). ВНР рассчитывался умножением систолического давления на ЧСС и делением на 100 при мощности 50 Вт и максимальной мощности, достигнутой пациентом при первом и третьем визитах. Параметр ВНР использовался в предыдущих исследованиях, а потому был включен в данное исследование. Снижение ВНР демонстрирует линейную пропорцию снижения потребления кислорода миокардом.

Субъективные кардиальные симптомы в покое (чувство давления/сжатия, сильное сердцебиение, нервозность, пронзающая боль, быстрый пульс, чувство тревоги) и при наивысших уровнях нагрузки (усталость, одышка, кашель, ангинозные симптомы, сильное сердцебиение), оценивались пациентами по категорийной многоуровневой шкале (отсутствуют, слабые, умеренные, сильные). При нетяжелых степенях заболевания, таких как II класс по NYHA, симптомы в покое обычно не являются специфичными для сердечно-сосудистой системы, однако, они не должны оставаться неучтенными.

Общая оценка эффективности проводилась пациентом и исследователем во время заключительного визита.

Безопасность: Безопасность оценивалась при помощи регистрации всех нежелательных явлений во время исследования, анализа исследователем и пациентом переносимости препарата и выводов пациента относительно приемлемости лечения. Возможные варианты заранее не определялись.

 

Статистический анализ и размер выборки

Индивидуальный и общий анализ данных по пациентам осуществлялся при помощи SAS, версия 6.12. Велоэргометрический анализ проводился с использованием TESTIMATE, версия 5.2. Основным критерием оценки эффективности было изменение устойчивости к нагрузкам в популяции с назначенным лечением (ITT) (т.е. у всех рандомизированных пациентов) во время первого визита (базовый уровень) и третьего визита. Сравнение групп с активным препаратом и плацебо осуществлялось при помощи двустороннего U-теста (рангового теста Манна – Уитни). Основной анализ проводился на ITT-популяции, недостающие данные по основным критериям замещались продвижением последнего доступного наблюдения (LOCF метод).

Статистический анализ проводился без стратификации, так как количество пациентов в большинстве центров было очень маленьким для этого.

Расчет размера выборки основывался на оценочной разнице в относительном уменьшении количества испытуемых в велоэргометрической пробе между активной и плацебо группами с коэффициентом 0,10 и стандартным отклонением 0,16. Требовался шестьдесят один пациент в каждой группе для того, чтобы иметь 90 % вероятность значимых различий между группами с активным препаратом и плацебо на 5% уровне и используя двусторонний критерий. Предполагая, что 12% испытуемых могут покинуть исследование, всего требовалось 140 больных.

 

Результаты

В исследование было включено 143 пациента в 12 центрах. Два центра набрали более 25 больных, четыре центра – 12-16 пациентов, шесть центров – 1-7 пациентов. Эти 143 пациента составили ITT-популяцию. Трое больных вышли из исследования по собственному желанию (2 – из группы с активным препаратом, 1 – из группы плацебо), а 140 человек завершили исследование. У 23 больных зафиксировано нарушение протокола (12 – в группе с активным препаратом, 16 – в группе плацебо), в основном обнаружено несоответствие (менее 70 %) объема оставшегося препарата расчетной норме. Эти пациенты исключены из анализа популяции в соответствии с протоколом (РР population) (рис. 1).

 

 

Рис. 1. Структурная схема клинического исследования

 

 

Эти две группы были схожи по демографическим и базовым клиническим параметрам (табл. 3). Устойчивость к нагрузкам и субъективные кардиальные симптомы в покое и при наивысших уровнях нагрузки, также были подобны. Средний процент соответствия лечебных мероприятий составлял более 90% в обеих группах.

 

Таблица 3. Демографические и базовые клинические характеристики пациентов. Рост, вес и фракция выброса представлены как средние показатели (стандартное отклонение)

 

 

 

Эффективность

В ITT-популяции, между первым и третьим визитом, зафиксировано увеличение устойчивости к нагрузкам в обеих группах (табл. 4). Различие между группами составило 8,3 Вт в пользу Crataegisan®, что является статистически значимым (тест Манна-Уитни – 0,596; 95% доверительный интервал – 16,3 до – 0,3, р=0,045). Данный результат подтвержден на РР-популяции, где разница составила уже 9,5 Вт в пользу Crataegisan® (р=0,047).

 

 

Таблица 4. Изменение устойчивости к нагрузкам, выраженное в Вт

 

 

 

 

Не выявлено статистически значимой разницы между двумя группами по показателю кровяное давление – ЧСС (ВНР) при нагрузке 50 Вт или же при максимально достижимой нагрузке, а также по степени снижения сегмента ST на ЭКГ (табл. 5).

 

Таблица 5. Изменения других параметров эффективности

*Различия между третьим и первым визитом рассчитаны только для пациентов, выполнивших эти два визита

 

 

Субъективная оценка кардиальной симптоматики в покое и при более высоких уровнях нагрузки существенно не менялась. Детальный перечень симптомов при нагрузке, представлен в табл. 6.

 

Таблица 6. Субъективные симптомы при высоких уровнях нагрузки, на день 0 и день 56.

 

 

 

1) статистика Манна-Уитни

2) Уилкоксон-Манн-Уитни U-тест

 

 

Общая оценка эффективности, проведенная исследователями и пациентами, оказалась схожей для обеих групп. 72,4% пациентов высказали предположение о средней или хорошей эффективности препарата (плацебо – 62,2%).

 

Безопасность

О нежелательных явлениях сообщалось у девяти пациентов из группы Crataegisan®, и у одиннадцати пациентов из группы плацебо. Это были гастроинтестинальные, костно-мышечные, респираторные, урологические, сосудистые, и психиатрические расстройства слабой или умеренной тяжести. По оценкам лечащих врачей, с высокой долей вероятности, все нежелательные явления не связаны с исследуемым препаратом. Переносимость как исследуемого препарата, так и плацебо, была оценена как «хорошая» 98,6% пациентов. Аналогичное количество пациентов в обеих группах хотели бы опять принимать данный препарат (82,6% - группа с активным веществом; 87,8% - группа плацебо).

 

Обсуждение

Это уже второе рандомизированное, двойное слепое, плацебо контролируемое исследование, проведенное в соответствие с требованиями Качественной Клинической Практики (GCP), направленное на изучение эффекта экстракта ягод боярышника у пациентов с неярко выраженной сердечной недостаточностью (Rietbrock и др., 2001). Ежедневная доза в 2,25 мл. экстракта ягод боярышника (DER 1:3,2) соответствовала, как минимум, 6,4 мг олигомерных процианидинов в день, и была ниже, чем дозировка в других клинических исследованиях (160-900 мг экстракта цветов или листьев (DER 4-7:1) в день, с содержанием 18,75% олигомерных процианидинов). Однако, подобная степень улучшения устойчивости к нагрузкам была обнаружена при использовании экстракта из листьев и цветов данного растения (Eichstädt и др., 1989; Förster и др., 1984; Schmidt и др., 1994; Tauchert и др., 1994; Zapfe jun., 2001). В большинстве опубликованных исследований продолжительность лечения составляла восемь недель. В двух исследованиях длительностью четыре недели, получены противоречивые результаты: значительное повышение устойчивости к нагрузкам зафиксировано только в одном из них (Bödigheimer и др., 1994; Eichstädt и др., 1989). Лечебный курс продолжительностью 12 недель продемонстрировал результаты, аналогичные полученным в данном исследовании (Zapfe jun., 2001). В связи с тем, что одышка и утомляемость не развиваются до момента достижения значительно более высокой мощности нагрузки, мы предполагаем, что существенное улучшение велоэргометрических показателей позволяет пациентам со II классом по NYHA получить пользу от продолжительного лечения экстрактом ягод боярышника. Терапевтическое воздействие и, как следствие, оптимизация работы сердца уже начиная с I-II функционального класса, должна привести к заметному уменьшению уровня смертности (Roger и др., 1998). Необходимы дальнейшие исследования с целью изучения влияния препаратов боярышника на пациентов, страдающих застойной сердечной недостаточностью.

Изменения показателей ВНР в данном исследовании демонстрируют невыраженную тенденцию в пользу применения Crataegisan®, но эти результаты не являются статистически значимыми. Подобные результаты наблюдались в других исследованиях (Eichstädt и др., 1989; Leuchtgens, 1993; Tauchert и др., 1994; Zapfe jun., 2001).

Ожидаемая хорошая переносимость экстрактов боярышника была подтверждена в обсуждаемом клиническом исследовании.

В целом, приведенное исследование показывает, что данный экстракт ягод боярышника, принимаемый по 30 капель три раза в день на протяжении 8 недель, приводит к аналогичному возрастанию устойчивости к нагрузкам у больных, страдающих застойной сердечной недостаточностью II функционального класса NYHA, как об этом сообщалось в более ранних исследованиях с определенными комбинациями экстрактов цветов и листьев боярышника.

Данный препарат хорошо переносится и имеет высокий уровень приемлемости для больных.