Эффективность продолжительной терапии арипипразолом пациентов с острым рецидивом шизофрении или хроническим, стабильным протеканием заболевания: открытое, 52-недельное сравнение с оланзапином
Источник:
Владзимир К. Чржановски, Рональд Н. Маркус, Анна Торбейнс, Маргаретта Нилас, Роберт Д. Мак-Куад
Получена: 24 января 2006 г. / Принята к публикации: 14 августа 2006 г. / Опубликована online: 21 октября 2006 г.
© Springer-Verlag 2006
Psychopharmacology (2006) 189:259-266 DOI 10.1007/s00213-006-0564-3
Резюме
Цель: сравнить долговременную эффективность и безопасность арипипразола и оланзапина у пациентов с остро рецидивирующей или хронической, стабильной шизофренией.
Материалы и методы: 52-недельное, открытое, продленное (расширенное с 26 недель), многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование у пациентов с хронической шизофренией. Пациенты, завершившие первоначальное лечение или соответствующие критериям протокола относительно обострения, после ≥2 недель двойной слепой терапии, были рандомизированы на две группы: принимающие арипипразол (15-30 мг/день, n=104) и оланзапин (10-20 мг/день, n=110) на протяжении 52 недель.
Результаты. Завершили исследование шестьдесят девять процентов больных. В конечной точке показатели эффективности в данных двух группах были схожи по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS). Общие баллы (исходя из базового уровня) у закончивших исследование пациентов (наблюдаемые случаи), были также аналогичны у больных с хронической, стабильной (арипипразол, −7,94; оланзапин, −7,36) и остро рецидивирующей (арипипразол, −31,19; оланзапин, −29,55) шизофренией.
У пациентов, получавших оланзапин, чаще наблюдались нежелательные явления, характеризующиеся экстрапирамидными симптомами (ЭПС) (18%), чем у больных, принимавших арипипразол (10%). Однако, в конечной точке, существенных отличий между лечебными группами относительно ЭПС обнаружено не было. Прием оланзапина был связан со значительно большей прибавкой веса, чем в случае с арипипразолом, во всех контрольных временных точках (52 недели [LOCF]: +2,54 против +0,04 кг; p<0,001). Изменения в показателях уровней липидов и измеряемой натощак глюкозы в конечной точке, свидетельствуют в пользу арипипразола по сравнению с оланзапином (отмечены существенные различия общего холестерина, липопротеидов высокой и низкой плотности). Несмотря на зафиксированные отличия показателей глюкозы и триглицеридов в пользу арипипразола, они небыли статистически значимыми.
Вывод. Арипипразол продемонстрировал аналогичную оланзапину эффективность во время продолжительной терапии острых психотических расстройств и хронической, стабильной шизофрении, при более низком уровне прибавления веса или увеличения липидных показателей.
Ключевые слова: арипипразол, оланзапин, шизофрения, эффективность, безопасность.
Введение
Беспрерывная поддерживающая терапия является ключевым фактором эффективного лечения шизофрении и в настоящее время выдвигается на передний план в различных медицинских руководствах (APA, 1997; McEvoy и др., 1999; Miller и др., 2004). Для продолжительного предотвращения рецидивов у больных со стабилизированной шизофренией, эффективны как типичные, так и атипичные антипсихотики, хотя некоторые данные свидетельствуют, что последние могут быть более эффективными, чем типичные антипсихотические препараты (Leucht и др., 2003; Marder, 1999). Хотя при использовании атипичных антипсихотиков наблюдается лучшая переносимость и безопасность в сравнении с типичными средствами, профиль нежелательных явлений (НЯ) варьирует внутри класса атипичных препаратов.
Отдельные атипичные антипсихотики связаны с возникновением медленно развивающихся, но тяжелых НЯ, таких как прибавление веса и сексуальная дисфункция (Weiden и Miller, 2001) – проявлений, несущих в себе значительный риск отдаленного неблагоприятного воздействия на состояние здоровья пациентов. Ожирение, диабет и дислипидемия – это все независимые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (Grundy и др., 1999; NIH/NHLBI, 1998). Поэтому, следует уделять особое внимание любым изменениям массы тела или метаболических процессов, связанным с применением некоторых атипичных препаратов.
К настоящему времени проведено ряд сравнительных исследований атипичных антипсихотиков при продолжительной терапии пациентов, страдающих шизофренией. Целью данного 52-недельного открытого расширенного исследования, было сравнение эффективности и безопасности арипипразола и оланзапина. Оланзапин – более ранний, широко применяемый атипичный препарат, в то время как арипипразол – один из последних антипсихотиков с новым механизмом действия. Несмотря на то, что он появился относительно недавно, как краткосрочные, так и продолжительные исследования продемонстрировали безопасность и эффективность арипипразола при шизофрении (Kane и др., 2002; Kasper и др., 2003; Pigott и др., 2003; Potkin и др., 2003). Данное исследование является продолжением предыдущего (Pigott и др., 2003), в котором на протяжении 26 недель сравнивался арипипразол и плацебо для предотвращения рецидива у больных со стабильной шизофренией. Как пациенты со стабильной формой заболевания, завершившие первоначальную фазу двойного слепого лечения, так и больные, имевшие обострение во время начального этапа, были включены в данную расширенную фазу, которая позволяет оценить эффективность лечения в этих двух различных популяциях пациентов
.
Материалы и методы
Дизайн исследования и популяция пациентов
Данное 52-недельное многоцентровое открытое расширенное исследование, представляло собой сравнение арипипразола с оланзапином при хронической, стабильной шизофрении или у пациентов с острыми психотическими расстройствами. Это было дополнительное расширение рандомизированного, двойного слепого, 26-недельного, плацебо-контролируемого, многоцентрового клинического исследования арипипразола (15 мг/день) в лечении пациентов с хронической, стабилизированной шизофренией, о котором сообщалось ранее (Pigott и др., 2003). На стадии двойного слепого исследования, критерии рецидива, по требованиям протокола, предусматривали соответствие одному или нескольким из нижеследующих пунктов: баллы по шкале общего клинического впечатления об улучшении (CGI-I) ≥5; баллы по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) ≥5 касательно пунктов о враждебности или отсутствии взаимодействия на протяжении двух последовательных дней; или же ≥20% возрастание общего балла PANSS. Из пациентов, которые были включены в двойное слепое 26-недельное исследование, отобрано две группы больных для участия в расширенной фазе: (1) стабильные пациенты, завершившие первую фазу лечения, и (2) больные, соответствующие критериям протокола относительно рецидива и закончившие, по крайней мере, двухнедельный курс двойного слепого лечения. Основываясь на этих критериях, 68 пациентов, получивших минимум четырнадцатидневный курс терапии, небыли включены в расширенную фазу (т.е. прекратили участие по причинам, отличным от рецидива).
Готовность участвовать в расширенной фазе, не являлось необходимым условием для включения в исследование. Небольшое количество пациентов, соответствующих критериям расширенной фазы (как с рецидивом, так и завершившие первоначальную фазу), изъявили желание не продолжать исследование.
В расширенном исследовании, больные были рандомизированы на две группы с ежедневным (один раз в день) приемом арипипразола (15-30 мг/день) или оланзапина (10-20 мг/день) на протяжении 52 недель. Использование арипипразола было начато с дозы 15 мг, а оланзапина – 10 мг; эти дозировки могли еженедельно уточняться в зависимости от эффективности и переносимости. Процедура рандомизации распределила пациентов на группы с оланзапином или арипипразолом, однако не учитывала статус рецидива; поэтому, количество больных со стабильным протеканием или с обострением в каждой лечебной группе, в дизайне исследования не контролировалось. Исследование проводилось в соответствии с требованиями Хельсинской декларации и Надлежащей клинической практики. Протокол был одобрен Экспертным советом медицинского учреждения и Независимым комитетом по вопросам этики для каждого центра, а также, все пациенты дали письменное информированное согласие.
Оценки
Использовались базовые баллы, полученные в начале расширенной фазы – последнее измерение
до начала или в первый день приема исследуемых препаратов. Оценка эффективности выполнялась при помощи шкал PANSS и CGI на 8, 16, 28 и 52 неделе. Связанные с экстрапирамидными симптомами НЯ, изучались с применением шкалы Симпсон-Ангус (SAS), шкалы акатизии Барнса (BARS) и шкалы непроизвольных патологических движений (AIMS) на 8, 16, 28 и 52 неделе. Измерения массы тела и клинические лабораторные анализы также выполнялись на 8, 16, 28 и 52 неделе. Нежелательные явления и их связь с проводимым лечением, а также основные показатели состояния организма, фиксировались исследователями на протяжении всего испытания.
Сопутствующая лекарственная терапия
Иные антипсихотики, исследуемые препараты или участие в другом исследовании не позволялись. Пациенты были проинструктированы относительно не использования каких-либо лекарственных средств без консультации с исследователем. Больные пребывали в своем обычном режиме при стабильных дозировках (насколько это возможно).
Статистический анализ
Анализ эффективности осуществлялся как на наборе данных наблюдаемых случаев (OC), так и с продвижением вперед данных последнего наблюдения (LOCF). Оценка изменений относительно базового уровня показателей PANSS, баллов по шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S), SAS, AIMS, BARS, липидов, массы тела, пролактина и гликозилированного гемоглобина, проводилась методом ковариационного анализа (ANCOVA). Метод предусматривал использование базовых показателей в качестве ковариат, а результаты лечения – в качестве основного эффекта.
Средние баллы CGI-I анализировались с использованием ANOVA (результаты лечения – основной эффект). Процент больных со значительной прибавкой веса, анализировался при помощи теста Кохрана-Мантеля-Хензеля (CMH).
Результаты
Демографические данные и распределение пациентов
Из 310 пациентов, рандомизированных для участия в первоначальном двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании (Pigott и др., 2003), 214 больных включено в открытое продленное исследование. Пациенты со стабилизированным хроническим заболеванием (n=112), а также больные, соответствующие критериям рецидива (n=102), рандомизированы на группы, в которых принимался арипипразол или оланзапин. Среди пациентов со стабильно протекающим процессом, 49 человек рандомизированы в группу с арипипразолом и 63 – с оланзапином. Среди больных, имеющих рецидив, 55 и 47 человек рандомизированы, соответственно, в группу арипипразола и оланзапина. Следует отметить, что в данном продленном исследовании (из числа больных с рецидивом во время первоначального двойного слепого исследования) в группу с арипипразолом было рандомизировано больше пациентов (54%), чем в группу с оланзапином (46%). Всего 52-недельное продленное открытое исследование завершили 147 больных (69%). Причины прерывания участия в исследуемых группах были схожими. Основная из них в обеих группах – добровольный отказ.
Демографические характеристики пациентов в обеих группах были схожими. В исследовании принимало участие больше мужчин, чем женщин (54% против 46%) и большинство больных (96%) имели белый цвет кожи. У пациентов со стабильным протеканием заболевания и у больных с обострением, демографические данные были схожими. В конечной точке, средняя доза арипипразола составляла 22,0 мг/день и оланзапина – 14,2 мг/день.
Эффективность
Среди пациентов с хронической, стабильной шизофренией (т.е. завершивших фазу двойного слепого исследования), была обеспечена эффективность терапии с аналогичными средними показателями улучшения общего балла PANSS на 52 неделе по сравнению с базовым уровнем: арипипразол (−4,6) и оланзапин (−5,5) (p=0,661; LOCF). У пациентов, завершивших 52-недельное исследование, улучшение в сравнении с базовыми данными также было схожим в данных двух группах (арипипразол, −7,9; оланзапин, −7,4; p=0,694, OC). Среди больных, завершивших первоначальное исследование в группе плацебо, отмечено улучшение общих баллов PANSS после их перевода в продленном исследовании на прием арипипразола или оланзапина (−5,9 против −6,5, LOCF; −10,4 против −7,6, OC).
Также наблюдалось улучшение общих баллов PANSS у пациентов с острым рецидивом шизофрении (т.е. получивших обострение во время двойного слепого исследования) в обеих группах (с арипипразолом и оланзапином). На 52 неделе, среднее улучшение общих баллов PANSS составило −21,8 и −23,8 пунктов, соответственно, при использовании арипипразола и оланзапина (p=0,606; LOCF). Больные, у которых возник рецидив при приеме во время двойной слепой фазы арипипразола, получили схожие позитивные результаты от продолжения применения
арипипразола, как и пациенты, получившие обострение на плацебо (−22,6 и −21,7, соответственно [LOCF]). Среди завершивших исследование, улучшение также носило подобный характер в группе с арипипразолом (−31,2) и оланзапином (−29,6) (p=0,563; OC).
Пациенты со стабильной шизофренией и остро протекающим процессом, получавшие арипипразол и оланзапин, на 52 неделе демонстрировали схожие изменения баллов позитивного и негативного разделов шкалы PANSS как при OC, так и LOCF анализе. В результате оценки по CGI, также получены схожие показатели эффективности в группах как у больных со стабильным, так и острым течением заболевания.
Безопасность и переносимость
Нежелательные явления
Частота возникновения НЯ была схожей в группах с арипипразолом и оланзапином. При этом, большинство этих явлений носило легкий или умеренный характер. Бессонница – наиболее распространенное НЯ, зафиксированное в обеих группах (арипипразол – 24%; оланзапин – 26%). Отличались только показатели прибавки веса (≥5%): оланзапин – 5%; арипипразол – 0%.
О серьезных нежелательных явлениях (СНЯ) сообщалось у девяти пациентов из группы арипипразола, и у семи пациентов из группы оланзапина. Шизофреническая реакция – единственное явление, которое наблюдалось у более чем одного больного каждой группы (арипипразол, n=4; оланзапин, n=4). Зафиксирован один летальный исход – от сердечной недостаточности умерла 57-летняя женщина из группы оланзапина; по мнению исследователя, маловероятно, чтобы ее смерть была связана с приемом исследуемого препарата. В анамнезе этой пациентки отсутствовали данные о соответствующей патологии. В детском возрасте больная перенесла скарлатину и ревматическую атаку; на протяжении 48 часов до смертельного исхода, какие-либо признаки или симптомы отсутствовали. В это время не наблюдались другие НЯ, а в течение 14 дней до события не проводилась сопутствующая лекарственная терапия.
Экстрапирамидные симптомы и акатизия
Средние изменения базовых показателей на 52 неделе по шкалам SAS (арипипразол, −0,08; оланзапин, −0,24; p=0,442), AIMS (арипипразол, −0,42; оланзапин, −0,26; p=0,198) или BARS (арипипразол, −0,06; оланзапин, −0,13; p=0,176) в исследуемых группах не отличались.
Связанные с экстрапирамидными симптомами НЯ чаще наблюдались у больных, получавших оланзапин, чем арипипразол (18% против 10%). Сопутствующее использование антихолинергических препаратов при ЭПС, было сходным в обеих группах (арипипразол – 22%; оланзапин – 26%).
Вес, уровни липидов и глюкозы натощак
При завершении исследования, средняя прибавка веса в случае оланзапина составила 2,54 кг, а в случае арипипразола – 0,04 кг (p<0,001; LOCF). Среди завершивших исследование, средняя прибавка веса была 3,02 кг при использовании оланзапина и 0,57 кг при приеме арипипразола (p=0,004; OC); при этом наблюдались существенные различия во всех временных точках (OC). Существенную прибавку веса (≥7% увеличение от базовых показателей) имело значительно большее количество пациентов из группы оланзапина, чем из группы арипипразола (LOCF: 24% против 10%, p=0,008; OC: 29% против 15%, p=0,041). Значительные отличия между группами также отмечались в каждой из ранних временных точек (LOCF-анализ, 8-я неделя: арипипразол – 1%, оланзапин – 7%; 16-я неделя: арипипразол – 2%, оланзапин – 16%; 28-я неделя: арипипразол – 4%, оланзапин – 20%). В результате OC-анализа получены аналогичные данные (заметные различия во всех временных точках).
Отчетливые различия между группами фиксировались и в отношении изменений уровней липидов натощак (от базовых показателей); пациенты, получавшие оланзапин, имели значительно большее увеличение общего холестерина и липопротеидов низкой плотности (ЛНП), чем больные, принимавшие арипипразол (во всех временных точках). К 52 неделе, у лечившихся арипипразолом больных, наблюдалось незначительное улучшение показателей липопротеидов высокой плотности (ЛВП), по сравнению с пациентами из группы оланзапина, где зафиксировано несущественное ухудшение этого показателя (p<0,05). Более благоприятные изменения уровней триглицеридов также были присущи арипипразолу по сравнению с оланзапином, хотя здесь и не было существенных отличий.
При использовании оланзапина по сравнению с арипипразолом, более значительная доля пациентов с нормальными базовыми уровнями липидов натощак, имела потенциально клинически существенные показатели, с заметными различиями относительно общего холестерина (52% против 24%, p=0,002), ЛНП (38% против 16%, p=0,007) и триглицеридов (47% против 22%; p=0,007), но не относительно ЛВП (36% против 32%; p=0,696).
Применение оланзапина также было связано с более выраженным увеличением уровня глюкозы натощак к 52 неделе, чем использование арипипразола; хотя, оно и не было существенным при LOCF-анализе (оланзапин, +12,0 мг/дл; арипипразол, −1,4 мг/дл) или ОС-анализе (оланзапин, +19,8 мг/дл; арипипразол, +0,9 мг/дл). Среди пациентов с нормальными базовыми уровнями глюкозы натощак, потенциально клинически значимые показатели возникали в большей степени при использовании оланзапина, чем арипипразола (27% против 16%, p=0,127). Отмечались минимальные изменения гликозилированного гемоглобина, при отсутствии различий между лечебными группами.
Нарушения ЭКГ
Используя формулу нейрофармакологического подразделения Управления по контролю за продуктами и лекарствами (QT/RR0,37), обнаружено, что два пациента (1,9%) из группы оланзапина имели потенциально клинически существенное увеличение интервала QTc; ни у одного больного из группы арипипразола данный факт обнаружен не был. Средние изменения интервала QTc были большими в случае применения оланзапина (8,98 мс), чем при использовании арипипразола (2,09 мс; p=0,008, LOCF).
Пролактин
В конечной точке, увеличение содержания пролактина было значительно выше при использовании оланзапина, чем при приеме арипипразола (9,30 против 0,78 нг/мл; p=0,003; LOCF). Существенные отличия между группами наблюдались во всех временных точках (все p<0,001; OC).
Обсуждение
В представленном 52-недельном продленном исследовании, арипипразол продемонстрировал аналогичную оланзапину эффективность при лечении пациентов со стабилизированной шизофренией или острым психозом, а также улучшенный профиль безопасности. У пациентов с хроническим, стабильным протеканием заболевания, как арипипразол, так и оланзапин обеспечили надлежащий контроль симптоматики, со схожими, умеренными улучшениями показателей после 52 недель исследования. У завершивших курс лечения больных, зафиксировано среднее улучшение общего балла PANSS на, приблизительно, 10% в сравнении с базовым уровнем (базовый показатель PANSS = 66).
По завершении 52-недельной продленной фазы исследования, среди больных, имеющих обострение шизофрении, арипипразол и оланзапин обеспечили схожее, устойчивое улучшение симптоматики. Как и ожидалось, улучшение состояния данных пациентов, которые имели более тяжелые проявления заболевания, было более выраженным, чем больных с хроническим, стабильным протеканием процесса: у завершивших исследование, среднее улучшение общего балла PANSS, по сравнению с базовым уровнем, составило коло 30% (базовый показатель PANSS = 99).
Представленное исследование отличалось от других продленных исследований тем, что в него включены пациенты, имевшие рецидив во время первоначальной двойной слепой фазы. Важно отметить, что в этом случае, ряд больных, у которых возник рецидив при лечении арипипразолом, были вновь, во время 52-недельного продленного исследования, рандомизированы в группу с арипипразолом.
У этих 16 пациентов отмечены схожие результаты улучшения, как и у пациентов с рецидивом, которые ранее принимали плацебо. С этических соображений необходимо отметить, что включенные в данное продолженное исследование больные с «рецидивом», уже в предыдущей двойной слепой фазе соответствовали критерию протокола как пациенты с «приближающейся декомпенсацией». Поэтому, они, возможно, с большей вероятностью были способны ответить на продолжающееся лечение, чем пациенты, у которых рецидив возник только в последнее время. В целом, в представленном 52-недельном открытом продленном исследовании, арипипразол продемонстрировал более высокий уровень безопасности/переносимости по сравнению с оланзапином. В обеих схемах лечения зафиксировано аналогичное количество НЯ и незначительное влияние на возникновение ЭПС. Следует отметить, что частота возникновения бессонницы в группах с арипипразолом и оланзапином была приблизительно одинаковой (24% и 26%); эти данные схожи с результатами предыдущего 26-недельного исследования, в котором сравнивались эти два препарата у больных с симптомами рецидива (32% против 30%) (McQuade и др., 2004). Также, лечение арипипразолом обладало преимуществами по сравнению с оланзапином в отношении прибавки веса и влияния на липидный обмен. Лечившиеся оланзапином пациенты имели более существенную прибавку веса и худший липидный профиль по сравнению с больными,
получавшими арипипразол. Эти факторы рассматриваются как очень важные в плане успешности лечения и отдаленных последствий влияния на состояние здоровья пациентов.
Применение арипипразола также имело нейтральное воздействие на уровни глюкозы крови, что соответствовало результатам предыдущих исследований (McQuade и др., 2004; Pigott и др., 2003). В случае оланзапина отмечалось позднее возрастание (к 52 неделе) глюкозы натощак. Отсутствие раннего эффекта, несмотря на прибавку веса с началом терапии, может быть связано с задержкой между изменениями массы тела и развитием инсулинорезистентности, а также компенсаторных механизмов, участвующих в регуляции уровня глюкозы. Различный эффект арипипразола и оланзапина на массу тела и уровни липидов, соответствует данным предыдущих исследований, в которых изучались эти два антипсихотика (Cornblatt и др., 2002; McQuade и др., 2004).
Подводя итог, следует указать на то, что арипипразол продемонстрировал сопоставимую оланзапину эффективность у страдающих шизофренией пациентов, однако имел лучшие показатели чем оланзапин в отношении массы тела и уровня липидов. Результаты представленного исследования внесли свой вклад в накопление фактического материала, помогающего более четко дифференцировать различные атипичные антипсихотики по их отдаленному воздействию на состояние здоровья пациентов, а также еще раз подчеркнули важность изучения и оценки всех связанных с лечением факторов при выборе антипсихотических лекарственных препаратов, с тем, чтобы получить продолжительный эффект поддерживающей терапии.
Список литературы
АРА (1997) Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia. American Psychiatric Association. Am J Psychiatry 154:1-63
Cornblatt B, Kern RS, Carson WH, Ali MW, Luo X, Green M (2002) Neurocognitive effects of aripiprazole versus olanzapine in stable psychosis. Int J Neuropsychopharmacol 5(Suppl 1):S185
Grundy SM, Pasternak R, Greenland P, Smith S Jr, Fuster V (1999) Assessment of cardiovascular risk by use of multiple-risk-factor assessment equations: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association and the American College of Cardiology. Circulation 100:1481-1492
Kane JM, Carson WH, Saha AR, McQuade RD, Ingenito GG, Zimbroff DL, Ali MW (2002) Efficacy and safety of aripiprazole and haloperidol versus placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. J Clin Psychiatry 63:763— 771
Kasper S, Lerman MN, McQuade RD, Saha A, Carson WH, Ali M, Archibald D, Ingenito G, Marcus R, Pigott T (2003) Efficacy and safety of aripiprazole vs haloperidol for long-term maintenance treatment following acute relapse of schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol 6:325-337
Leucht S, Barnes TR, Kissling W, Engel RR, Correll C, Kane JM (2003) Relapse prevention in schizophrenia with new-generation antipsychotics: a systematic review and exploratory meta analysis of randomized, controlled trials. Am J Psychiatry 160:1209-1222
Marder SR (1999) Antipsychotic drugs and relapse prevention. Schizophr Res 35:S87-S92
McEvoy JP, Scheifler PL, Frances A (1999) Treatment of schizophrenia 1999. The expert consensus guideline series. J Clin Psychiatry 60:3-80
McQuade RD, Stock E, Marcus R, Jody D, Gharbia NA, Vanveggel S, Archibald D, Carson WH (2004) A comparison of weight change during treatment with olanzapine or aripiprazole: results from a randomized, double-blind study. J Clin Psychiatry 65:47-56
Miller AL, Hall CS, Buchanan RW, Buckley PF, Chiles JA, Conley RR, Crismon ML, Ereshefsky L, Essock SM, Finnerty M, Marder SR, Miller del D, McEvoy JP, Rush AJ, Saeed SA, Schooler NR, Shon SP, Stroup S, Tarin-Godoy B (2004) The Texas Medication Algorithm Project antipsychotic algorithm for schizophrenia: 2003 update. J Clin Psychiatry 65:500-508
NIH/NHLBI (1998) Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults—the evidence report. NIH Publication No. 98-4084. National Institutes of Health/National Heart, Lung and Blood Institute, Bethesda, MD
Pigott TA, Carson WH, Saha AR, Torbeyns AF, Stock EG, Ingenito GG (2003) Aripiprazole for the prevention of relapse in stabilized patients with chronic schizophrenia: a placebo-controlled 26-week study. J Clin Psychiatry 64:1048— 1056
Potkin SG, Saha AR, Kujawa MJ, Carson WH, Ali M, Stock E, Stringfellow J, Ingenito G, Marder SR (2003) Aripiprazole, an antipsychotic with a novel mechanism of action, and risperidone vs placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. Arch Gen Psychiatry 60:681-690
Weiden PJ, Miller AL (2001) Which side effects really matter? Screening for common and distressing side effects of antipsychotic medications. J Psychiatr Prac 7:41—47