Подписи к рисунку:
 А: Bone Resorption – резорбция кости; Systemic factors – системные факторы; Parathyroid hormone – паратиреоидный гормон; 1,25-dihydroxyvitamin D3 – 1,25-дигидрокси витамин Д3; T4 – тироксин; Corticosteroids – кортикостероиды; prostaglandin E2 – простагландин E2; Interleukin-4 – интерлейкин-4; Interleukin-18 – интерлейкин-18; Interferon-γ – γ-интерферон; T cell – Т-клетка; Interleukin-17 – интерлейкин-17; Interleukin-6 – интерлейкин-6; Interleukin-1 – интерлейкин-1; RANKL – активатор рецептора лиганда ядерного фактора каппа-В; prostaglandins – простагландины; CSFs – факторы стимулирования колоний; Osteoclast – остеокласт; Osteoblasts – остеобласты; TGF-β – трансформирующий фактор роста β; osteoprotegerin – остеопротегерин; Local factors – местные факторы.
 B: Bone Formation – формирование кости; Systemic factors – системные факторы; Blood vessel – кровеносный сосуд; Parathyroid hormone – паратиреоидный гормон; prostaglandins – простагландины; cytokines – цитокины; Corticosteroids – кортикостероиды; PDGF – тромбоцитарный фактор роста; T cell – Т клетки; Osteoblasts – остеобласты; New bone – новая кость; BMPs – костные морфогенетические протеины; TGF-β – трансформирующий фактор роста β; IGFs – инсулиноподобные факторы роста; FGFs – факторы роста фибробластов; Local factors – местные факторы.

КОСТИ КАК ОСНОВНОЕ МЕСТО МЕТАСТАЗОВ

Ряд факторов способствует высокой частоте костных метастазов. В области костного мозга сильный кровоток, что предрасполагает к формированию метастазов в этих местах.
 Кроме того, опухолевые клетки продуцируют адгезивные молекулы, при помощи которых они связываются со стромальными клетками костного мозга и костным матриксом. Связывание запускает механизм усиления выработки опухолевыми клетками ангиогенных факторов, а также факторов резорбции кости, что впоследствии способствует росту опухоли в костной ткани. Кость также является большим депо факторов роста, включая трансформирующий фактор роста β, инсулиноподобные факторы роста I и II, факторы роста фибробластов, тромбоцитарные факторы роста, костные морфогенетические протеины и кальций. Эти факторы роста, продуцируемые и активируемые во время костной резорбции, обеспечивают оптимальные условия для роста опухолевых клеток. Такая гипотеза «попадания семени в благодатную почву», объясняющая механизмы развития костных метастазов, была впервые предложена Stephan Paget в 1889 г. и нашла свое подтверждение в результатах исследований процессов метастазирования в кости на животных моделях.
 

РЕГУЛИРОВАНИЕ НОРМАЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ
 ОБНОВЛЕНИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ

Скелет взрослого человека постоянно обновляется и развивается посредством скоординированной активности остеокластов и остеобластов на поверхностях трабекул и гаверсовой системы. В нормальной кости наблюдается сбалансированная последовательность обновления: вначале происходит резорбция кости при помощи остеокластов, а затем, остеобласты на том же месте формируют костную ткань.
 

Остеокласты

Остеокласты образуются из клеток-предшественников в линии дифференцировки моноцит-макрофаг с образованием неактивных остеокластов. Активированные остеокласты осуществляют резорбцию костной ткани и затем подвергаются апоптозу. Как показано на рис. 2А, вырабатываемые местно цитокины и системные гормоны регулируют образование и активность остеокластов. Микросреда костной ткани играет ключевую роль в образовании остеокластов посредством выработки фактора стимулирования колонии макрофагов и активатора рецептора лиганда ядерного фактора каппа-В (RANKL) стромальными клетками или остеобластами.
 RANKL относится к семейству факторов некроза опухоли, действует на поверхности остеобластов и стромальных клеток и выделяется активированными Т-клетками. Большинство остеотропных факторов, таких как паратиреоидный гормон, 1,25-дигидрокси витамин Д3 и простагландины, стимулируют формирование остеокластов, в первую очередь увеличивая выделение RANKL стромальными клетками костного мозга и остеобластами, а не посредством прямого воздействия на клетки-предшественники остеокластов (рис. 3). RANKL связывается с рецептором RANK на клетках-предшественниках остеокластов и индуцирует образование остеокластов посредством вовлечения ядерного фактора каппа-В и Jun N-концевой киназы. Растворимая форма RANKL, выработанная активированными Т-клетками, обнаруживалась в суставной жидкости животных с адъювантным артритом.
 

Рис. 3.Активатор рецептора лиганда ядерного фактора каппа-В (RANKL) и формирование остеокластов.

RANKL является сильным стимулятором образования остеокластов. Остеотропные факторы (1,25-дигидрокси витамин Д3, паратиреоидный гормон (PTH), простагландин Е-2 и интерлейкин-1) индуцируют образование остеокластов посредством регулирования выделения RANKL стромальными клетками костного мозга и незрелыми остеобластами. Затем RANKL связывается с рецепторами RANK на поверхности предшественников остеокластов и посредством вовлечения ядерного фактора каппа-В (NF-kB) и Jun N-концевой киназы (JNK) происходит передача сигнала стимулирования формирования остеокластов и продолжения их существования. Рецептор-приманка, остеопротегерин ингибируют присоединение RANKL к RANK. RANKL также может находиться в растворимой форме, вырабатываемой Т-клетками в местах воспаления. Соотношение RANKL и остеопротегерина определяет степень остеокластогенеза.

Подписи к рисунку:
 1,25-dihydroxyvitamin D3 – 1,25-дигидрокси витамин Д3; osteoprotegerin – остеопротегерин; оsteoclast – остеокласт; RTH – паратиреоидный гормон; RANKL – активатор рецептора лиганда ядерного фактора каппа-В; NF-kB – ядерный фактор каппа-В; JNK – Jun N-концевая киназа; RANK – активатор рецептора лиганда ядерного фактора каппа-В; stromal cell – стромальные клетки; interleukin-11 – интерлейкин-11; prostaglandin E2 – простагландин E2; osteoclast precursor – предшественник остеокласта; bone – кость.

Важность RANKL в формировании остеокластов была четко продемонстрирована при помощи техники гомологичной рекомбинации, при которой у мышей удаляется ген RANKL или RANK (нокаутные мыши). У таких животных наблюдался недостаток остеокластов и, как результат, развивались тяжелые проявления остеопетроза. К тому же, у этих животных образуются дефектные Т-клетки и В-клетки. В костном мозге обычно присутствует рецептор-приманка RANKL, остеопротегерин. Остеопротегерин относится к суперсемейству рецепторов фактора некроза опухоли; ингибирует дифференциацию и резорбцию остеокластов in vitro и in vivo.
 Соотношение RANKL и остеопротегерина регулирует формирование и активность остеокластов. Избыточное образование остеопротегерина у трансгенных мышей вызывает тяжелый остеопетроз, в то время как отсутствие остеопротегерина приводит к выраженной остеопении. Важность RANKL в деструкции костной ткани привела к разработке рекомбинантного остеопротегерина и антител против RANKL, как потенциального способа лечения костных метастазов.
 Остеокласты осуществляют резорбцию посредством секреции протеолитических ферментов, которые растворяют матрикс, и выделения кислоты, которая выводит минералы кости во внеклеточное пространство под поверхностью плазматической мембраны остеокластов, обращенной к кости и являющейся органеллой клетки, предназначенной для резорбции. Сцепление остеокластов и костной поверхности – ключевой фактор резорбционного процесса. Поэтому, агенты, нарушающие присоединение остеокласта, блокируют резорбцию кости. Агенты, воздействующие на сцепление остеокластов и поверхности кости, или же ингибирующие вырабатываемую остеокластами протеазу, такие как катепсин К, находятся в процессе разработки и могут быть полезны при лечении костных метастазов.
 

Остеобласты

Остеобласты представляют собой клетки, образующие костную ткань. Они развиваются из мезенхимальных стволовых клеток, которые формируют остеобласты, адипоциты и мышечные клетки. Фактором транскрипции, выполняющим ключевую роль в дифференциации остеобластов, выступает Runx-2 или связывающий фактор ядра альфа-1 (CBFA1). CBFA1 принимает участие в экспрессии большинства генов, связанных с дифференциацией остеобластов. У мышей у которых отсутствует ген CBFA, костная ткань не развивается. Дифференциация остеобластов менее изучена, чем дифференциация остеокластов. Известно, что существует ранний предшественник остеобласта, вырабатывающий щелочную фосфатазу, и более дифференцированный предшественник, продуцирующий возрастающее количество остеокальцина и кальцифицированного матрикса. В конечном счете, остеобласты превращаются в остеоциты. Костные морфометрические протеины являются критическим фактором стимулирования роста и дифференциации остеобластов. Как показано на рис. 2В, усиливать рост и дифференциацию остеобластов способны многие факторы, включая тромбоцитарный фактор роста, фактор роста фибробластов и трансформирующий фактор роста β.

ОСТЕОЛИТИЧЕСКИЕ МЕТАСТАЗЫ

В остеолитических метастазах деструкция кости осуществляется в большей степени остеокластами, чем опухолевыми клетками. Однако, ответственные за активацию остеокластов факторы варьируют в зависимости от опухоли. При множественной миеломе, остеокласты аккумулируются только на подвергающейся резорбции поверхности кости, которая прилегает к клеткам миеломы; в областях, непосредственно не вовлеченных в опухолевый процесс их уровни не увеличены. В дополнение к увеличенной костной резорбции, подавляется образование кости. Поэтому, у пациентов с миеломой наблюдаются выраженные литические патологические изменения.
 В увеличении активности остеокластов при миеломе задействован ряд остеокластогенных факторов. Ведущими из них являются: интерлейкин-1, интерлейкин-6, макрофагальный воспалительный протеин 1α и RANKL. Интерлейкин-1 является сильным стимулирующим агентом в формировании остеокластов, однако, клетки миеломы продуцируют его в очень незначительных количествах. Sati и др. и Soutar и др. не обнаружили значительного увеличения уровней интерлейкина-1β в образцах миеломы, предположив, таким образом, что интерлейкина-1, возможно, не является важным медиатором патологического процесса в костях при миеломе.
 Интерлейкин-6 представляет собой фактор роста или, по крайней мере, блокирует апоптоз клеток миеломы. Он присутствует у больных с миеломой в образцах плазмы костного мозга. Интерлейкин-6 – сильный стимулятор формирования остеокластов и способен усиливать эффект связанных с паратиреоидным гормоном пептидов на образование остеокластов in vivo. Однако, уровни интерлейкина-6 в костном мозге однозначно и четко не коррелируют с наличием патологических изменений в костях. При сближении клеток миеломы и стромальных клеток костного мозга, происходит увеличение синтеза интерлейкина-6 стромальными клетками костного мозга. Таким образом, интерлейкин-6, по сей видимости, имеет важное значение в усилении роста или продлении существования миеломных клеток, но его роль в патологическом процессе в костной ткани при миеломе остается до конца не изученным.
 RANKL – важный медиатор патологических изменений костной ткани при миеломе. В ряде исследований выдвинуты предположения о том, что клетки миеломы вырабатывают RANKL, но остается неясным, достаточно ли продуцируемого миеломными клетками количества RANKL для индуцирования формирования остеокластов. Вместо этого, возможно, просто происходит предотвращение апоптоза остеокластов. RANKL вырабатывается стромальными клетками костного мозга при миеломе. В костной микросреде при миеломе увеличивается выработка RANKL и значительно уменьшается образование остеопротегерина. Блокирование связывания RANKL с рецептором RANK при растворимой форме RANK или с остеопротегерином, ингибирует деструкцию кости в моделях миеломы на мышах. Все эти данные дают основание предполагать, что RANKL является важным медиатором развития патологического процесса в костной ткани при миеломе.
 Макрофагальный воспалительный протеин 1α также, по всей видимости, представляет собой ключевой регулятор деструкции кости при миеломе. Макрофагальный воспалительный протеин 1α – это сильный стимулятор формирования остеокластов in vitro вне зависимости от RANKL; он усиливает как RANKL-стимулируемое, так и интерлейкин-6-стимулируемое образование остеокластов. Макрофагальный воспалительный протеин 1α продуцируется клетками миеломы, приблизительно, у 70 % больных, и уровень этого протеина увеличен в плазме костного мозга. Уровни макрофагального воспалительного протеина 1α четко коррелируют с наличием остеолитических патологических изменений. Кроме того, микроанализ ДНК клеток миеломы показывает, что экспрессия гена макрофагального воспалительного протеина 1α заметно увеличена и коррелирует с патологическим процессом в костной ткани. Блокирование экспрессии гена макрофагального воспалительного протеина 1α или же активности макрофагального воспалительного протеина 1α в моделях миеломы на мышах, уменьшает как костную деструкцию, так и опухолевые проявления миеломы. Макрофагальный воспалительный протеин 1α также усиливает адгезивное взаимодействие между клетками миеломы и стромальными клетками при помощи регулирования выделения β1-интегрина клетками миеломы. Адгезивное взаимодействие между стромальными клетками костного мозга и клетками миеломы увеличивает выработку интерлейкина-6, RANKL и макрофагального воспалительного протеина 1α, еще более усиливая костную деструкцию.
 

ОСТЕОБЛАСТНАЯ ДИСФУНКЦИЯ
 ПРИ МИЕЛОМЕ

При миеломе наблюдается исключительно остеолитические патологические изменения; остеобластные проявления отсутствуют. Этот феномен объясняет клинические наблюдения, при которых приблизительно в половине случаев миеломы, результаты сканирования костной системы являются нормальными на фоне тяжелой остеолитической деструкции. Механизмы сниженного остеобластного ответа при миеломе неизвестны. Клетки миеломы могут продуцировать фактор некроза опухоли α, который ингибирует рост и дифференциацию остеобластов. Однако, фактор некроза опухоли α не включался в исследования по угнетению формирования кости при миеломе. Хотя культуры двух интерлейкин-6-зависимых линий клеток миеломы при остеобластоподобной остеосаркоме уменьшали количество выработанного клетками остеокальцина, ответственный за это определенный фактор или факторы остаются неизвестны.
 Недавно, Timm и соавторы, используя анализ генных микромассивов и иммуногистохимический анализ, обнаружили, что клетки миеломы выделяют специфический маркер dickkopf 1 (DKK1), антагонист сигнального Wnt, и что наличие высоких уровней DKK1 коррелирует с очаговой костной патологией у больных с миеломой. Позже они продемонстрировали, что сыворотка костного мозга этих пациентов, содержащая более 12 нг DKK1 на миллилитр, ингибировала остеобластную дифференциацию в моделях на мышах. Эти данные дают основание предполагать участие DKK1 в ингибировании дифференциации остеобластов при миеломе. Вполне вероятно, что в процесс подавления активности остеобластов при миеломе вовлечено более одного фактора. Такая ситуация аналогична той, что возникает при действии множества факторов, усиливающих активность остеокластов.
 

ОСТЕОЛИТИЧЕСКИЕ МЕТАСТАЗЫ РАКА ГРУДИ –
 ПОРОЧНЫЙ КРУГ

Опухолевые клетки при раке груди продуцируют факторы, которые напрямую или опосредованно индуцируют формирование остеокластов. В свою очередь, в результате резорбции кости остеокластами, костным матриксом выделяются факторы роста, которые стимулируют рост опухоли и костную деструкцию. Такое обратное взаимодействие между раковыми клетками молочной железы и микросредой кости, приводит к порочному кругу, усиливающему как костную деструкцию, так и прогрессирование опухоли (рис. 4).

Подписи к рисунку:
 Cancer cells – опухолевые клетки; interleukin-6 – интерлейкин-6; PGE2 – простагландин Е2; tumor necrosis factor – фактор некроза опухоли; M-CSF – фактор стимуляции колонии макрофагов; parathyroid hormone-related peptide – связанный с паратиреоидным гормоном пептид; osteoclast – остеокласт; bone – кость; TGF-β – трансформирующий фактор роста β; IGFs – инсулиноподобные факторы роста; FGFs – факторы роста фибробластов; PDGF – тромбоцитарный фактор роста; BMPs – костные морфогенетические протеины.

Костная ткань представляет собой богатый источник неактивных факторов роста, активирующихся во время процесса резорбции кости, и способных затем стимулировать рост раковых клеток молочной железы. Связанный с паратиреоидным гормоном пептид, вероятно, является фактором, стимулирующим формирование остеокластов и вырабатываемым раковыми клетками молочной железы и большинством солидных опухолей. Как связанный с паратиреоидным гормоном пептид, так и паратиреоидный гормон связываются с одним и тем же рецептором (PTHR1) и стимулируют выделение RANKL стромальными клетками костного мозга. Паратиреоидный гормон – основной пептидный регулятор гомеостаза кальция; связанный с паратиреоидным гормоном пептид обладает схожим с паратиреоидным гормоном биологическим эффектом на костную систему. В аминокислотной последовательности паратиреоидного гормона и связанного с паратиреоидным гормоном пептида, 8 из первых 13 аминокислот являются идентичными; также, оба пептида имеют подобную трехмерную структуру.
 В костных метастазах рака груди увеличена выработка связанного с паратиреоидным гормоном пептида. Связанный с паратиреоидным гормоном пептид образуется только у 50 % больных с первичным раком груди, в то время как данный пептид выделяется у 92 % пациентов с метастазами опухолевых клеток молочной железы в кости. Однако, неизвестно, является ли эта разница результатом усиленного выделения пептида в костной микросреде, или же опухоли, продуцирующие пептид более часто метастазируют в кости. При инъекционном введении раковых клеток молочной железы человека голым мышам и метастазирования в кости, они увеличивают продуцирование связанного с паратиреоидным гормоном пептида. Этот пептид индуцирует формирование остеокластов и костную резорбцию; при этом выделяется трансформирующий фактор роста β. Трансформирующий фактор роста β, в свою очередь, впоследствии увеличивает продуцирование пептида раковыми клетками молочной железы. В настоящее время у больных с костными метастазами рака груди проводится изучение антител против связанного с паратиреоидным гормоном пептида.
 В порочном круге при метастазировании рака груди (рис. 4), деструкция кости повышает местный уровень кальция, который способствует росту опухоли и выработке связанного с паратиреоидным гормоном пептида. Раковые клетки молочной железы также продуцируют или индуцируют образование интерлейкина-6, простагландина Е2, фактора стимулирования колонии макрофагов, интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли α, которые могут играть важную роль в способствовании формированию остеокластов при метастазировании рака груди. Простагландин Е2 способен увеличивать выделение RANKL и непосредственно усиливать его воздействие на образование остеокластов. Все представленные данные дают основание предполагать, что связанный с паратиреоидным гормоном пептид является важным посредником в процессе остеолитической костной деструкции при раке груди и других солидных опухолях.
 

ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
 РАССМОТРЕННЫХ ПРОЦЕССОВ РЕЗОРБЦИИ И РОСТА ОПУХОЛИ

Существует тесная связь между костной деструкцией и ростом опухоли. Например, лечение миеломы у мышей при помощи препаратов, блокирующих резорбцию кости, но не обладающих прямым воздействием на опухолевый рост, не только замедляет формирование остеокластов, но также уменьшает развитие опухоли. Однако, не хватает окончательного и полного доказательства того, что сокращение деструкции кости снижает опухолевую нагрузку у больных с костными метастазами. По сообщениям Gordon и соавторов, единичная инфузия сильнодействующего бисфосфоната (блокирующего костную резорбцию) заметно увеличивала in vivo апоптоз миеломных клеток у 10 из 16 пациентов с вновь диагностированной миеломой. В крупномасштабном, рандомизированном, двойном слепом, плацебо контролируемом исследовании бисфосфоната (клодроната), Powles и др. обнаружили, что введение препарата было связано с уменьшением, как частоты костных метастазов, так и уровня смертности больных с раком груди и высоким риском метастазов в кости. Однако, блокирование костной деструкции, по всей видимости, не влияет на рост опухоли в мягких тканях, оставаясь характерным только относительно роста опухоли в кости.
 

ОСТЕОБЛАСТНЫЕ МЕТАСТАЗЫ –
 ЕЩЕ ОДИН ПОРОЧНЫЙ КРУГ?

Механизм возникновения остеобластных метастазов и участвующие при этом факторы остаются недостаточно изучены. В процессе остеобластного метастазирования рака груди задействован эндотелин-1. Он стимулирует формирование кости и пролиферацию остеобластов в культурах костной ткани. У больных с остеобластными метастазами рака предстательной железы повышен уровень эндотелина-1 в сыворотке. К тому же, в животных моделях остеобластного метастазирования, лечение селективным антагонистом эндотелин-1А-рецепторов уменьшало как остеобластные метастазы, так и опухолевую нагрузку. Данный антагонист не оказывал влияния на рост опухоли в ортотопических местах. Эти результаты дают основание утверждать, что блокирование стимулирования образования остеобластов опухолями, способно уменьшить рост опухоли и активность остеобластов, а также предполагать наличие порочного круга, в котором опухоль индуцирует остеобластную активность, а выделяемые остеобластами факторы роста усиливаю опухолевый рост. Кроме эндотелина-1, также принимают участие тромбоцитарный фактор роста, продуцируемый в костной микросреде остеобластами полипептид, урокиназа, специфический антиген предстательной железы (PSA).
 

ОСТЕОБЛАСТНЫЕ МЕТАСТАЗЫ
 ПРИ РАКЕ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Избыточное образование раковыми клетками предстательной железы урокиназного активатор плазминогена (u-PA) увеличивает костное метастазирование. Клетки, которые трансфицировали антисмысловой ДНК с u-PA имели на треть больше метастазов, чем клетки трансфицированные пустым вектором. Раковые клетки предстательной железы РС3 вырабатывают гомологичный u-PA фактор. Раковые клетки простаты также выделяют PSA, сериновую протеазу (калликреин). PSA способен взаимодействовать со связанным с паратиреоидным гормоном пептидом через N-terminal, который может блокировать индуцируемую опухолью костную резорбцию. Также возможна активация остеобластных факторов роста, выделяемых в микросреде кости при развитии костных метастазов: инсулиноподобных факторов роста І и ІІ или трансформирующего фактора роста β. Эти данные также свидетельствуют о возможном развитии порочного круга при остеобластном метастазировании.
 Костные метастазы при раке предстательной железы в основном остеобластные, с повышенным количеством измененных костных трабекул. Однако, при метастазирующем раке простаты также увеличено количество маркеров костной резорбции, хотя, обычно, отсутствуют гистологические свидетельства возросшего числа остеокластов. При раке предстательной железы, уровни маркеров костной резорбции выше у больных с костными метастазами по сравнению с пациентами без метастазов; они отражают степень костного метастазирования точнее, чем уровень PSA.
 Недавние клинические исследования продемонстрировали, что блокирование остеокластной костной резорбции уменьшает соответствующие скелетные изменения у больных с раком предстательной железы. Однако, в моделях рака простаты на мышах, ингибирование активности остеокластов не замедляло развитие остеобластных метастазов. Таким образом, не совсем понятно, костная деструкция предшествует возникновению остеобластных метастазов, или же является последствием усиленного формирования костной ткани. Yi и др. на животной модели остеобластного метастазирования показали, что первоначальная фаза костной деструкции предшествует экстенсивному формированию кости. Их данные засвидетельствовали, что костная резорбция предшествует формированию кости в процессе образования остеобластных метастазов, а также, что активация остеокластов играет важную роль в развитии остеобластных метастазов.
 

БИОХИМИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ОБНОВЛЕНИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ В ПРОЦЕССЕ ВЫЯВЛЕНИЯ КОСТНЫХ МЕТАСТАЗОВ

Значение биохимических маркеров обновления костной ткани в качестве средства мониторинга больных с метастазами в костях, все еще находится в стадии исследований. Уровни в сыворотке специфичной для костной ткани щелочной фосфатазы, остеокальцина и проколлаген С-пропептида І типа, являются индикаторами остеобласной активности. В то время, как уровни в сыворотке C-концевого телопептида І типа коллагена и тартрат-устойчивой фосфатазной кислоты, а также уровни в моче поперечно связанных N-телопептидов І типа коллагена – являются маркерами остеокластной активности. Все эти маркеры использовались для оценки ответа на терапию или для выявления костных метастазов, хотя результаты были вариабельны. Анализ поперечно связанных N-телопептидов І типа коллагена и C-концевых телопептидов І типа коллагена, по всей видимости, был наиболее информативен.
 В завершении следует отметить, что костные метастазы относятся к группе наиболее сложных проблем больных раком. Молекулярные механизмы, ответственные за формирование остеолитических и остеобластных метастазов, находятся в стадии идентификации. Применение биочипов и протеомики, а также соответствующих животных моделей костного метастазирования, позволило идентифицировать факторы, участвующие в процессе костной деструкции, и продуцируемые непосредственно опухолевыми клетками, или же в микросреде костной ткани в ответ на возникновение опухоли. Представленные исследования направлены на получение терапевтических препаратов для лечения и возможного предотвращения рассматриваемого тяжелого осложнения рака.