Комбинация антиандрогена, ципротерона ацетата (2 мг) и эстрогена, этинилэстрадиола (35 мкг) рекомендована для применения женщинам только для лечения (а) тяжелого воспаления сальных желез, устойчивого к длительной пероральной терапии антибиотиками; (б) умеренно тяжелого гирсутизма.

При воспалении сальных желез следует ожидать полной ремиссии практически во всех случаях, часто на протяжении нескольких месяцев, однако в особо тяжелых состояниях, возможна необходимость более продолжительного лечения до тех пор, пока улучшение не станет заметным. Рекомендуется приостановить лечение, когда проявления воспаления сальных желез или гирсутизма полностью устранены. Повторные курсы комбинации ципротерона ацетата и этинилэстрадиола могут быть назначены при рецидивах данных состояний (Acien и др., 1997, Falsetti и Galbignani, 1990; Fugere и др., 1990; McKenna и Cunningham, 1991; Runnebaum, 1992; Wendler и др., 1995).

Гирсутизм – это признанный чрезмерным рост волос. При этом увеличения количества волосяных фолликулов не происходит, а возрастает количество и длина пигментированных волос подмышечных ямок, лобка и других частей тела. Проявления гирсутизма тяжело оценить количественно: что для одной женщины рассматривается как чрезмерный рост волос, для другой может быть нормой. Когда пациентка жалуется на чрезмерный рост волос, требуется обследование всего тела с тщательным документированием результатов. Особое внимание следует уделить подбородку, губам, оволосению лица (усы, бакенбарды), груди и грудной области, средней линии между пупком и лобком и бедер. Ferriman и Gallwey опубликовали оценочную шкалу, что изображена в табл. 1. Эта шкала позволяет врачу объективно измерить ответ на проводимую терапию. Данная система наиболее широко используется и дает возможность оценить области тела на предмет наличия гирсутизма в диапазоне отсутствие - сильные проявления и соответствующими баллами от 0 до 4. Получение 8 и более балов согласуется с диагнозом гирсутизм. Представленная шкала не измеряет толщину волос, что является другим объективным методом оценки чрезмерного оволосения (Thorneycroft, 2002).

 

Область тела, которая оценивается	Балы (от 0 до 4)
Верхняя губа
Подбородок
Верхняя часть живота
Нижняя часть живота
Верхняя часть руки
Бедра
Верхняя часть спины
Нижняя часть спины / ягодицы

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0 = отсутствие гирсутизма, 4 = тяжелый гирсутизм.

Табл. 1: бальная система Ferriman-Gallwey (Thorneycroft, 2002).

 

 

Этинилэстрадиол (рис. 1а) был впервые синтезирован в 1938 г. и получил подтверждение в качестве сильнодействующего, активного при пероральном применении эстрогена. Ципротерона ацетат (рис. 1б) был первым антиандрогеном, использованным в клинической практике. При использовании в комбинации, ципротерона ацетат и этинилэстрадиол блокируют андрогенные рецепторы и уменьшают синтез андрогена как через механизм негативного обратного воздействия на гипоталамо-гипофизарно-овариальную систему, так и ингибируя энзимы, синтезирующие андроген.

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 1. Структурная формула этинилэстрадиола и ципротерона ацетата.

 

 

Несмотря на то, что комбинация ципротерона ацетата и этинилэстрадиола действует как оральный контрацептив, она не рекомендуется женщинам исключительно для контрацептивных целей, но может быть использована пациентками, которые нуждаются в лечении описанных андроген зависимых состояний кожи (Gerhards и др., 1973; Hammerstein и др., 1983; Helton и Goldzieher, 1977; Venturoli и др., 1998).

Стероидные гормоны проявляют свое биологическое действие основательно усиливая синтез РНК и протеинов. Стероидные гормоны в большинство клеток проникают методом пассивной диффузии, где связываются со специфическими цитозальными и ядерными рецепторами. После связывания, рецепторы подвергаются аллостерическим конформационным изменениям, которые заключаются в переходе рецепторного комплекса из неактивированной в активированную форму. Активированный рецепторный комплекс имеет высокую степень сродства для специфических ядерных последовательностей, обозначаемых как стероид-отвечающие элементы, имеющие характеристики классических усиливающих элементов. Связывание стероидно-рецепторного комплекса, как правило, оканчивается активацией генов (т.е. транскрипцией генов) и увеличением синтеза информационной РНК. Затем, информационная РНК транслируется на цитоплазматические рибосомы, тем самым увеличивая выделение гормоночувствительных протеинов, которые, в свою очередь, изменяют функционирование клетки, ее рост и/или дифференцирование (Maier and Herman, 2001; Mutschler, 1997).

Этинилэстрадиол подобен по своим эндокринным свойствам природным эстрогенным гормонам, женским половым гормонам, которые регулируют различные биосинтетические и метаболические процессы. Принципиальная функция экстрогена заключается в содействии пролиферации и росту специфических клеток половых органов и других репродуктивных тканей. Таким образом, они играют важную роль во время женского полового созревания и выполнения репродуктивной функции, способствуя пролиферации эпителия влагалища, матки и молочных желез (Maier и Herman, 2001).

Андрогенные патологические состояния кожи женщин (такие как, гирсутизм, воспаление сальных желез, алопеция) этиологически вызываются избытком андрогена. Антиадрогены предотвращают действие андрогенов на целевом тканевом уровне. Фармакологически данные вещества имеют либо стероидную структуру (как цитопротерона ацетат и спиронолактон), либо нестероидную структуру (как флутамид). Женщины с гиперандрогенизмом (идиопатический гирсутизм, воспаление сальных желез) могут получить клинические преимущества применяя цитопротерона ацетат, который также способствует наступлению или сохранению беременностии и демонстрирует антигонадотропный эффект. У этих женщин, активность 5 альфа-редуктазы кожи является главным фактором, влияющим на появление эндогенного избытка андрогена. Механизмы действия, с помощью которых пероральные контрацептивы позволяют корректировать уровень кожного андрогена, могут включать ингибирование 5 альфа-редуктазы и активности андрогенных рецепторов (Rabe и др., 2000; Sciarra и др., 1990).

Этинилэстрадиол, в дозе 30 мкг в день, увеличивает количество сексстероид-связывающего глобулина (SHBG), таким образом, снижая уровни свободного тестостерона в крови (Anderson, 1974; Tauber, 1990). При 50 мкг ежедневно – уменьшает также экскрецию сальных желез. Цитопротерона ацетат конкурентно блокирует связывание андрогенов с периферическими рецепторами. Не будучи лицензированным в качестве орального контрацептива, комбинация цитопротерона ацетата и этинилэстрадиола обеспечивает эффективное предохранение, сходное с комбинированными оральными контрацептивами. Поэтому, комбинацию цитопротерона ацетата и этинилэстрадиола не следует принимать с оральными контрацептивами.

После перорального введения, цитопротерона ацетат всасывается полностью в широком диапазоне доз. Оральная биодоступность исследовалась на четырех волонтерах мужского пола, которые принимали перорально 50 мг метилен-14С-меченного цитопротерона ацетата в форме рецептуры, практически идентичной коммерческому препарату Aндрокур® в таблетках. Каждый из следующих трех волонтеров получил 10 мг 14С-меченного вещества посредством внутримышечной инъекции. На протяжении 10 дней после введения, были взяты количественные образцы плазмы, мочи и кала от каждого волонтера. Авторами показано, что абсорбция 50 мг цитопротерона ацетата, введенного в виде таблеток Aндрокур®, была практически полной (Speck и др., 1976а).

В другом исследовании, Humpel и др. (Humpel и др. 1977) исследовали биодоступность и фармакокинетику цитопротерона ацетата после перорального введения 2,0 мг в комбинации с 50 мкг этинилэстрадиола шести молодым женщинам. Эти шесть волонтеров женского пола были пролечены единичной пероральной дозой 2,0 мг 14С-меченного цитопротерона ацетата и 50 мкг 3Н-меченного этинилэстрадиола. Показатель использования составлял 88 ± 11 % пероральной дозы 14С-СРА, который всасывался довольно медленно но, очевидно, существовал лишь индивидуальный разброс значений абсорбции, так как отмечена хорошая согласованность достижения максимального уровня в плазме (3,5 ± 0,5 часа). Максимальная концентрация составляла 18,6 ± 3,8 нг эквивалентов СРА на мл. плазмы (Humpel и др., 1977).

Подобные результаты наблюдались в другом исследовании, где у пяти мужчин, после приема 50 мг в таблетках, проводился мониторинг уровней СРА в плазме и показателей фармакокинетики (Humpel и др., 1978). Доза 50 мг СРА была введена перорально каждому из пяти волонтеров мужского пола в виде коммерческого препарата (таблетки Aндрокур®). Уровни лекарственного вещества в плазме отслеживались на протяжении девяти дней после введения с помощью СРА-специфичного радиоиммунного анализа. Абсорбция медикаментозного препарата была полной и протекала с периодом полураспада 1,5 часа. В среднем, площадь под кривой уровня в плазме, которая расценивалась в качестве меры биодоступности, составляла 24 ч х 186 ± 25 нг/мл вплоть до девятого дня. Авторы сравнили биодоступность после приема внутрь 2,0 мг и 50 мг лекарственного вещества; они не наблюдали признаков кинетики насыщения метаболизма или какого-либо другого процесса. Максимальные уровни медикамента 300 ± 30 нг/мл были обнаружены после 3,4 ± 0,5 ч.

Speck и др. (Speck и др., 1976б) исследовали биодоступность и фармакокинетику 14С-цитопротерона ацетата (2 мг) и 3Н-этинилэстрадиола (50 мкг) после перорального приема в виде таблеток, покрытых оболочкой. Они обнаружили, что этинилэстрадиол в данной рецептуре абсорбировался очень быстро и практически полностью. Максимальный уровень в плазме был достигнут всего лишь через 60 ± 30 минут после введения. Подобные результаты отображены в обзорной статье, освещающей некоторые исследования, посвященные оральной абсорбции этинилэстрадиола (Helton и Goldzieher, 1977); после как внутривенного, так и перорального введения меченного радиоактивным изотопом этинилэстрадиола, пиковая концентрация общей радиоактивности в плазме была достигнута между 30-60 минутами (Helton и Goldzieher, 1977; Warren и Fotherby, 1973).

В исследовании рассредоточение цитопротерона ацетата происходило в две фазы, уровни которых характеризовались периодами полураспада 4,2 ± 0,9 ч. (распределение) и 1,6 ± 0,2 дня. Наблюдаемый объем распределения был чрезвычайно большой – 1100 ± 160 л (Humpel и др., 1978). В предыдущем исследовании той же группы получены подобные результаты (Humpel и др., 1977). Цитопротерона ацетат достиг своего максимального уровня в плазме (7,2 ± 1,4 нг/мл) через приблизительно четыре часа. В последнем случае, максимальное рассредоточение также осуществлялось в две фазы периодами полураспада соответственно 3,0 ± 1,3 часа и 2,0 ± 0,4 дня. Наблюдаемый расчетный объем распределения – 1300 ± 580 л.

Методом равновесного диализа показано, что около 95 % этинилэстрадиола в плазме было связано. Как с помощью электрофореза в полиакриламидном геле, так и методом гель-фильтрации, продемонстрировано, что все связывание произошло с сывороточным альбумином (Fotherby, 1982). Таким образом, в отличие от природного процесса, половой гормон эстрадиол не связывается с сексстероид-связывающим глобулином (SHBG). Концентрации этинилэстрадиола были измерены у четырех пациентов, получивших меченный радиоизотопом материал за 2-3 часа до операции. Концентрация, в виде процентной дозы на 100 г не высушенной массы ткани, составляла: эндометрий – от 0,3 до 0,5; образец матки – 0,05-0,18; яичник – 0,4; жировая ткань – 0,03-0,07; плазма – 0,004-0,006 на мл. Если припустить, что 18 % нормальной массы тела приходится на жир, то, по расчетам, 4-9 % общей дозы этинилэстрадиола находится в жировой ткани (Helton и Goldzieher, 1977). Reed и др. (Reed и др., 1973) представили данные, что в среднем, через один час, доля введенного радиоактивного препарата в матке составляла 0,9 %, жировой ткани – 28,2 %, и в крови – 8,8 %. Через 24 часа эти показатели уменьшились до: матка – 0,2 %, жировая ткань – 6,8 %, кровь – 1,6 %. Основным веществом в эндометрии и жировой ткани был свободный этинилэстрадиол, в то время как в миометрии и крови обнаружена большая пропорция соединения в форме сульфата.

Метаболизм цитопротерона ацетата осуществляется различными путями, включая гидроксилирование и конъюгацию. 15-бэта-гидрокси цитопротерона ацетат может быть определен как основной не конъюгированный метаболит в плазме и моче собак, обезьян и людей (Bhargava и др., 1977). После введения единичной пероральной дозы 2,0 мг цитопротерона ацетата (в сочетании с 50 мкг этинилэстрадиола) концентрация основного метаболита в плазме уменьшилась в соответствии с терминальной фазой нахождения основного вещества в организме (период полураспада – 1,9 ± 0,7 дней). Наблюдаемый расчетный объем распределения главного метаболита составлял 95 ± 25 л (Humpel и др., 1977).

Ряд оральных контрацептивных стероидов подвергаются первоочередному метаболизму уже в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Этинилэстрадиол (средняя системная биодоступность 40 -50 %) (Back и др., 1990) подвергается метаболизму, как правило, до сульфатного соединения, которое в основном рассматривается как форма хранения данного эстрогена (Back и др., 1990; Guengerich, 1990а). 2-гидроксилирование, очевидно, является главной окислительной реакцией. Затем 2-гидрокси производные трансформируются методом метилирования и гидролиза глюкоронидов вплоть до выведения с мочой и калом (рис. 2) (Bolt, 1979; Goldzieher, 1989; Goldzieher и Brody, 1990; Jung-Hoffman и Kuhl, 1990). Изменения в уровне 2-гидроксилирования может иметь значительное влияние на фармакокинетику и эффективность 17-этинилэстрадиола как контрацептива. Главным катализатором реакции 2-гидроксилирования у человека является печеночный микросомальный цитохром Р-450 IIIА4. Меньшее количество данного энзима обнаружено в других тканях, таких как кишечник, что может вносить свой вклад в общий клиренс введенного внутрь контрацептива. У отдельных людей, с низким уровнем этого энзима, другие виды цитохрома Р-450 до некоторой степени участвуют в процессе метаболизма. Уровни цитохрома Р-450 IIIА4 имеют широкую индивидуальную изменчивость, что способно объяснить вариабельность показателей 17-этинилэстрадиол-2-гидроксилирования. Известное стимулирование энзима барбитуратами и рифампицином (Guengerich, 1990б; Reimers и Jezek, 1971) объясняет их способность усиливать выведение 17-этинилэстрадиола и уменьшать эффективность этого препарата (также описано в подразделе 2.3). Базирующаяся на механизме действия инактивация цитохрома Р-450 IIIА4 может быть видна в случае с 17-этинилэстрадиолом и другими 17-ацетиленовыми стероидами, и прогестоген-гестоден, как представляется, необычно активный в этом отношении. Другие неизвестные факторы также могут модулировать уровни цитохрома Р-450 IIIА4 и его способность катализировать 17-этинилэстрадиол-2-гидроксилирование (Guengerich, 1990б).

 

 

 

 

 

Рис. 2. Схема путей метаболизма 17-этинилэстрадиола у человека, происходящего, преимущественно в печени. Более известные направления выделены сплошными (жирными) стрелками (Guengerich, 1990б).

 

 

Оральные контрацептивные стероиды, включая этинилэстрадиол, могут подвергаться внутрипеченочной циркуляции, по причине способности прямого связывания данных веществ в печени (Bolt, 1979; Orme и др., 1989). Опыты на животных демонстрируют убедительные данные относительно важности внутрипеченочной циркуляции, но исследования у людей значительно менее показательны (Orme и Back, 1990). На рис. 3 схематично представлена внутрипеченочная циркуляция этинилэстрадиола.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 3. Схема внутрипеченочной циркуляции принятого внутрь этинилэстрадиола, конъюгированного с глюкуроновой кислотой или сульфатом (Orme и Back, 1990).

 

 

Исследования in vivo, используя катетеризацию портальной вены и введение меченного радиоизотопом этинилэстрадиола, показали, что фракция стероида, метаболизированная в стенке пищеварительного канала, составляет 0,44. В опытах in vitro, с биопсийными образцами или более крупными частями тощей кишки, или терминальной части подвздошной кишки, помещенными в камеры Ussing, показали, что более 30 % добавленного этинилэстрадиола превращается в сульфат. Прогестоген дезогестрел является пролекарством, которое конвертируется в активный метаболит 3-кетодезогестрел. Исходя из данных, полученных при использовании камер Ussing относительно активного метаболита данной рецептуры, основной первоочередной метаболизм дезогестрела происходит в слизистой пищеварительного канала. Метаболизм другого прогестогена, норгестимата, также осуществляется in vitro в стенке пищеварительного канала; основным метаболитом при этом является деацетилированный продукт – норгестрел-оксим. Представляется вполне вероятным, что такой же процесс будет происходить in vivo. По сообщениям, взаимодействие с другими медикаментами, происходящее в стенке пищеварительного канала, отмечено с аскорбиновой кислотой (витамин С) и парацетамолом (Back и др., 1990).

Опубликованы некоторые данные касательно путей и схем экскреции этинилэстрадиола. В самых ранних исследованиях у людей, сообщалось о появлении этинилэстрадиола (в первичной форме) в моче после приема внутрь. Проводились исследования, направленные на изучение процесса выведения этинилэстрадиола с мочой у женщин после как перорального, так и внутривенного введения меченного радиоактивным изотопом гормона. Через пять дней, процент экскреции с мочой составлял от 22,6 до 58,7 %. Сравнительные исследования пероральной и внутривенной дозировок не выявили значительных различий в уровнях выведения с мочой, и полулогарифмические графики мочевой экскреции против времени имели вид прямой линии (т.е. экспоненциально уменьшающийся выход) (Helton и Goldzieher, 1977).

Kuhnz (Kuhnz и др., 1993) и соавторы исследовали фармакокинетику цитопротерона ацетата (СРА) и этинилэстрадиола (ЕЕ) у 15 здоровых женщин (возраст 19-34 года) после введения единичной дозы комбинированного орального контрацептива, содержащего 2,0 мг СРА с 0,035 мг ЕЕ (Диане 35®). После одной недели периода "вымывания", тот же препарат был введен на протяжении трехмесячного лечебного периода. После применения единичной дозы, максимальная концентрация СРА в сыворотке была 15,2 ± 6,6 нг/мл. Максимальные уровни препарата снижались в две фазы с периодами полураспада соответственно 0,8 ± 0,4 ч. и 54,0 ± 26,0 ч. Наблюдаемый клиренс рассчитан на уровне 3,6 ± 0,9 мл. х мин-1. х кг-1, а объем распределения (Vz) – 986 ± 437 л. Свободная фракция СРА составляла 3,5 ± 1,9 %; фракции, связанные с неустойчивыми к нагреванию протеинами и альбумином – 4,6 ± 2,2 % и 92,0 ± 3,5 % соответственно. Уровни СРА в сыворотке увеличивались на протяжении лечебного цикла, достигнув состояния равновесия ближе к 16 дню (рис. 4). Наблюдалась приблизительно двукратная аккумуляция СРА, что было меньше чем теоретически ожидалось.

 

 

 

Рис. 4. Сравнение смоделированных и измеренных средних (± стандартное отклонение) уровней СРА в сыворотке 15 женщин во время первого и третьего лечебных циклов соответственно (Kuhnz и др., 1993).

 

 

Концентрации SHBG в сыворотке во время цикла увеличились в три раза без какого-либо эффекта на связывание протеином СРА. В конце третьего цикла лечения, окончательный период полураспада СРА увеличился до средних показателей 78,6 ± 16,0 ч., и объем распределения – до 1304 ± 427л. Наблюдаемый клиренс продемонстрировал небольшое, но важное снижение к показателю 3,0 ± 0,4 мл х мин-1 х кг-1. Наблюдаемые на протяжении периода лечения изменения Vz и t½, были отнесены на счет распределения СРА в глубокую камеру и медленного высвобождения препарата из данной камеры. Показатели AUC (0-4 ч) для ЕЕ, после введения единичной дозы комбинированного орального контрацептива, составляли 187,5 ± 79,7 pg х мл-1 х ч. В последний день первого и третьего цикла, показатели AUC (0-4 ч) были, соответственно, 311,2 ± 109,3 и 304,8 ± 121,5 pg х мл-1 х ч., что соответствует, приблизительно 60 % увеличению, в сравнении с введением единичной дозы. Концентрации общего и свободного тестостерона снижались на протяжении первого и третьего лечебных циклов на около 39 % и 62 % соответственно, если сравнивать с соответствующими показателями, измеренными перед лечением (Kuhnz и др., 1993).

Фармакологическое взаимодействие между оральными контрацептивными стероидами и другими химическими соединениями может быть двух видов:

1.Лекарственные препараты способны снижать эффективность оральных контрацептивов и вызывать обильные менструальные кровотечения или способствовать незапланированной беременности. В значительно меньших количествах случаев, активность оральных контрацептивов может быть усилена другими медикаментами (Shenfield, 1993).

2.Оральные контрацептивы могут вмешиваться в процессы метаболизма или влиять на активность других веществ, увеличивая или уменьшая их воздействие (Shenfield, 1993).

В общем, взаимодействие в первом случае развивается через механизм вмешательства в процессы абсорбции, метаболизма или выведения эстрогенов. Взаимодействие второго вида – в связи с ингибированием или индуцированием путей метаболизма. Очень тяжело получить оценку частоты взаимодействий, но с рациональной точки зрения, следует ожидать, что так как все более широко используются низкие дозы различных препаратов, то взаимодействия первого вида станут более распространенными, а второго, соответственно, менее встречаемыми (Shenfield, 1993).

Предполагается существование двух основных механизмов, с помощью которых антибиотики снижают эффективность контрацептивных стероидов: 1. стимулирование ферментов (хорошо обосновано), и 2. вмешательство во внутрипеченочную циркуляцию (все еще широко обсуждается) (Shenfield, 1993).

Рифампицин известен как сильный стимулятор микросомальных ферментов печени, и демонстрировал увеличение уровня метаболизма эстрогенов и норэтистерона, таким образом снижая циркулирующие концентрации активных гормонов. Например, 600 мг рифампицина на протяжении 6 дней у пяти волонтеров, уменьшили период полураспада этинилэстрадиола в плазме с 7,5 ± 1,7 до 3,3 ± 0,9 часов. В другом исследовании, при совместном приеме рифампицина и контрацептивных таблеток, у 38 из 51 женщины наблюдались обильные менструальные кровотечения. В более позднем сообщении описано, что при данной комбинации лекарственных препаратов, 5 из 88 женщин забеременели, а 68 человек испытывали обильные кровотечения (Reimers и Jezek, 1971; Shenfield, 1993).

В исследовании с котримоксазолом (триметоприм-сульфаметоксазол) отмечено значительное возрастание концентрации этинилэстрадиола в плазме, в сочетании с подавлением FSH (Grimmer и др., 1983). Это было связано с ингибированием гидроксилирования этинилэстрадиола сульфонамидным компонентом котримоксазола. Это объяснение является не очень убедительным, так как подобный механизм должен был бы привести в возрастанию количества этинилэстрадиола, доступного для глюкоронидного гидролиза и, следовательно, внутрипеченочной циркуляции.

Большое количество антиконвульсивных препаратов было включено в группу медикаментов, вызывающих снижение предохраняющего эффекта и усиление менструальных кровотечений у женщин, которые принимают оральные контрацептивные стероиды (Back и Orme, 1990). Существуют доказательства того, что фенитоин, фенобарбитон и карбамазепин стимулируют метаболизм этинилэстрадиола в печени, и снижают концентрацию этого гормона в плазме. Имеются некоторые данные касательно их влияния на возрастание связывания прогестерона SHBG и, следовательно, уменьшение концентрации свободного прогестерона. Лежащий в основе механизм индуцирования ферментов печени и снижения концентрации циркулирующего этинилэстрадиола был доказательно описан (Shenfield, 1993). При приеме женщинами, использующими оральные контрацептивы, дважды в день 30 мг фенобарбитала, произошло уменьшение концентрации этинилэстрадиола в плазме. У двоих из четырех женщин снижение было значительным и сочеталось с обильными кровотечениями (Back и др., 1980).

Данный вид взаимодействия описан хуже, возможно по причине того, что возрастание концентрации оральных контрацептивов повышает их эффективность и дает требуемый результат. Теоретически, если концентрация в плазме сильно увеличивается, то могут развиваться токсические проявления, но при низких дозировках препаратов, маловероятно чтобы эти проявления были распространенными. Они основаны на сульфатировании в стенке пищеварительного канала, а также гидроксилировании в печени. Были описаны и другие механизмы, такие как связывание белками (Shenfield, 1993).

Известно о взаимодействии между аскорбиновой кислотой (витамин С) и парацетамолом (ацетаминофен). Оба препарата сульфатируются при прохождении через стенку пищеварительного канала и влияют на процесс сульфатации этинилэстрадиола (Back и др., 1990; Shenfield, 1993). Поэтому, появляются ограничения наличия доступных сульфатов для данной реакции конъюгации, и эти два препарата будут конкурировать (Back и др., 1990). На волонтерах было продемонстрировано, что аскорбиновая кислота в количестве 1 г. в день на протяжении месяца, вызывает в среднем увеличение концентрации этинилэстрадиола в плазме на 47,6 % через 24 часа после приема 30 мкг. Это не является большой проблемой, но приостановка регулярного приема аскорбиновой кислоты может стать причиной стремительного падения концентрации гормона в плазме. Клинически значимые случаи взаимодействия такого рода были описаны.

Эстрогены давно известны как ингибиторы микросомальных ферментов печени. Ингибиторный эффект оральных контрацептивов, вероятно, связан с эстрогенным компонентом, который снижает метаболизм и, следовательно, увеличивает концентрацию в плазме широкого спектра медикаментов с различными фармакологическими свойствами. Их общим свойством является то, что все они с помощью системы микросомальных ферментов печени подвергаются окислительному метаболизму (Shenfield, 1993). Как и в большинстве случаев лекарственного взаимодействия, основное правило – всегда иметь ввиду, что такое взаимное влияние может иметь место, и осознавать, что проблемы, в большинстве случаев, возникают во время изменений в лечении. Соответственно, замена, применение нового препарата или смена дозировки какого-либо применяемого медикамента – это ситуации, при которых может возникнуть лекарственное взаимодействие.

В последнее время, большой интерес представляет воздействие оральных контрацептивов на процесс глюкуронидного гидролиза других препаратов. Было показано, что оральные контрацептивы способны стимулировать метаболизм многих медикаментов, для которых основным путем метаболизма является глюкуронидная реакция в печени (Shenfield и Griffin, 1991). Существует, как минимум, три различных вида уридин-дифосфат-глюкоронил-трансферазы и на данном этапе невозможно предсказать стимулирующее воздействие оральных контрацептивных стероидов на метаболизм каждого конкретного препарата. Однако, это происходит как в случае простого эфира (парацетамол), так и сложного эфира (клофибриновая кислота) глюкуронидов (Shenfield, 1993).

Несмотря на то, что не было описано значительного клинического эффекта, возможно, что сниженный период полураспада может скорее уменьшать продолжительность действия седативных препаратов и анальгетиков, чем их максимальное воздействие. Это может быть особенно важным при использовании морфина для облегчения острой боли (Shenfield, 1993).

Falsetti и Galbignani (Falsetti и Galbignani, 1990) проводили анализ гормональных и клинических параметров эффективности терапии 66 пациенток с синдром поликистоза яичников (PCOS) на протяжении длительного периода времени (36 беспрерывных циклов), используя монофазную комбинацию 0,035 мг этинилэстрадиола и 2 мг ципротерона ацетата. Во время введения данного препарата, наблюдалось существенное уменьшение соотношения LH/FSH и надпочечниковых и овариальных андрогенов, а также значительное возрастание количества сексстероид-связывающего глобулина (SHBG). Прогрессивное уменьшение общей андрогенной активности, объясняет полученные клинические результаты: к 36 циклу терапии, проявления воспаления сальных желез исчезли в 100 % случаев, себореи – в 76,4 % и гирсутизма – в 75 %. Авторы делают вывод о том, что представленные результаты подчеркивают необходимость продолжительного беспрерывного приема лекарственной формы содержащей СРА пациентами с клиническими гиперандрогенными симптомами.

В другом исследовании, у пациенток с синдром поликистоза яичников (PCOS) оценивалось воздействие орального контрацептива, содержащего 35 мкг этинилэстрадиола и 2 мг ципротерона ацетата (Диане 35®), на гормональную динамику, клинические проявления избытка андрогена и размеры яичника (Prelevic и др., 1989). Сорок шесть пациенток страдающих PCOS, лечились комбинацией этинилэстрадиола и ципротерона ацетата на протяжении от 9 до 30 беспрерывных циклов (всего 688 циклов). Была проведена клиническая и гормональная оценка состояния перед лечением и во время каждого третьего цикла терапии; ультразвуковые исследования яичников выполнялись на каждый 6-й цикл. После 3-го цикла введения Диане 35® отмечено очень значительное снижение соотношения LH/FSH (p меньше 0,001), а также уровней тестостерона (p меньше 0,001). Средний уровень андростендиона сыворотки после 3-го цикла уменьшился значительно (p меньше 0,025) и демонстрировал в дальнейшем снижающийся тренд. Существенное уменьшение уровней DHEA-S в сыворотке наблюдалось после 6-го цикла лечения; впоследствии также был снижающийся тренд. Очень большое возрастание концентрации SHBG (p меньше 0,001) отмечено после 3-го цикла. У большинства пациенток страдающих гирсутизмом зафиксировано улучшение состояния между 8 и 12 циклами лечения. Средние размеры яичников сократились существенно (p меньше 0,001) после 6-го цикла; нормальных размеров они достигли по завершении 12-го цикла лечения. После 4-го цикла одна пациентка прервала терапию по причине вторичной аменореи, а еще трое – из-за роста диастолического кровяного давления. Сообщалось о наличии у некоторых пациенток побочных эффектов, таких как прибавление веса, мягкость груди и изменения настроения в мягкой форме. Трое из семи пациенток забеременели во втором или третьем цикле после прерывания терапии с использованием комбинации этинилэстрадиола и ципротерона ацетата. Результаты данного исследования показали, что комбинация низких доз этинилэстрадиола и ципротерона ацетата (Диане 35®) успешно снижают гормональный дисбаланс, характерный для PCOS. Кроме нормализации гормонального профиля и уменьшения размера яичников, также наблюдался положительный результат комбинации этинилэстрадиола и ципротерона ацетата относительно воспаления сальных желез, гирсутизма и регуляции менструального цикла. Было также отмечено благоприятное воздействие на уровень наступления беременности после прерывания терапии этинилэстрадиолом и ципротерона ацетатом.

Golland и Elstein опубликовали результаты открытого одногодичного исследования использования Диане 35® у женщин страдающих PCOS (Golland и Elstein, 1993). В группу, для оценки эффекта Диане 35® у женщин с олигоменореей и повышенным содержанием андрогенов имеющих синдром поликистоза яичников, было набрано 32 пациентки. Эффект комбинации этинилэстрадиола и ципротерона ацетата по показателям андрогенизации, морфологическим и гормональным параметрам был проанализирован перед и после лечения, а также в 3-й, 6-й, 9-й и 12-й циклы терапии. Двадцать две женщины завершили двенадцатимесячный период лечения, пять были выведены по причине нежелательных явлений, два результата утрачены и три пациентки приостановили лечение из-за недостаточной эффективности. Ультразвуковое обследование показало существенное уменьшение объема яичников, стромальной плотности, а также количества и размеров фолликулов. Концентрация LH, FSH, тестостерона, андростендиона и дегидроэпиандростерона сульфата в сыворотке снизилась, а содержание сывороточного SHBG сильно увеличилось. Среднее количество баллов по системе Ferriman-Gallwey относительно гирсутизма уменьшилось с 14,3 перед лечением, до 5,7 по завершении терапии. Сильный гирсутизм лица, присутствующий у 23 (71,9 %) из 32 женщин, исчез у 6 пациенток и еще у 6 женщин состояние улучшилось. Уровень выздоровления/улучшения составил 54,6 % у 22 женщин, которые завершили исследование. Контроль менструального цикла был хорошим – аменорея случилась в 5 (1,6 %) из 322 циклов лечения, в то время как у 94,8 % вышедших из исследования, кровотечения были нормальными или недостаточными. Кровянистые выделения в межменструальный цикл произошли в 7,1 % и обильные кровотечения – в 4,4 % всех циклов лечения. Процент нежелательных явлений был близок к аналогичным показателям для других гестагенно-эстрогенных комбинаций. Результаты данного исследования демонстрируют, что комбинация этинилэстрадиола и ципротерона обеспечивает эффективную терапию женщин страдающих PCOS с олигоменореей и повышенным содержанием андрогенов, желающих одновременно предохранятся от беременности.

В еще одном исследовании сравнивалась эффективность двух режимов очень малых доз этинилэстрадиола и ципротерона ацетата в лечении гирсутизма (Venturoli и др., 1998). Восемнадцать женщин страдающих гирсутизмом были рандомизированы по обратной последовательной схеме на два различных режима приема ципротерона ацетата и этинилэстрадиола: группа 1 (0,28 мг этинилэстрадиола в месяц), группа 2 (0,32 мг этинилэстрадиола в месяц). Обе группы получали 12,5 мг/день ципротерона ацетата в первые 10 дней лечения каждого месяца. Проводилась бальная оценка гирсутизма по системе Ferriman-Gallwey и регистрировались побочные эффекты и осложнения на протяжении шести месяцев терапии. Мониторинг овуляции осуществлялся с помощью радиоиммунного анализа уровней эстрадиола, фолликуло-стимулирующего гормона (FSH), лютеинизирующего гормона (LH) и прогестерона. Гипофизарная реакция исследовалась используя тест на гонадотропин-рилизинг гормон. Количество балов характеризующих гирсутизм существенно уменьшилось в обеих группах по завершении шести месяцев (-30%). Как зафиксировано, в связи с уменьшением уровней LH, FSH, эстрадиола и прогестерона, все пациентки были ановуляторные. Базисные уровни LH и FSH перед лечением находились на более высоком уровне, чем те же показатели во время лечения. Побочные эффекты наблюдались в единичных случаях с некоторыми различиями между двумя терапевтическими режимами. По результатам исследования сделано заключение, что оба варианта лечения заметно улучшают состояние при гирсутизме, уменьшают клинические проблемы и побочные эффекты, гарантируют как ановуляцию, так и контрацептивную эффективность и позволяют оптимально контролировать менструальный цикл.

Основные побочные эффекты лечения ципротерона ацетатом и этинилэстрадиолом те же, что наблюдаются при использовании комбинированных оральных контрацептивов. Аналогичное утверждение можно высказать относительно противопоказаний. Не рекомендуется лечение с использованием ципротерона ацетата и этинилэстрадиола женщинам, имеющим гипертензию (которые, конечно, более подходят для лечения спиронолактоном); увеличивается риск тромбозов у курящих пациенток, принимающих данную комбинацию. Ожирение (тучность) является более сложной проблемой, так как это довольно частая характеристика пациенток с поликистозом яичников. Решения в этих случаях, очевидно должны приниматься пациентками, которые хорошо информированы относительно рисков лечения (Miller и Jacobs, 1986).

Хотя в литературе обсуждалось большое количество побочных эффектов, таких как тромбозы, коронарные тромбозы, патологические изменения печени и воздействие на зрительную систему, реальные случаи у пациенток, принимающих оральные контрацептивы, возникают нечасто. Многие лечившиеся больные принадлежат к группе риска (Borradort и др., 1990; Hart, 1990; Kenya, 1990; Maleki и Lange, 1973; Metreau и др., 1972; Оральные контрацептивы и тромбоэмболия, 1972; Radnot и Follmann, 1973).

Ernst и др. (Ernst и др., 1989) включили 50 здоровых волонтеров женского пола в рандомизированное исследование. Критерии исключения были следующие: избыточный вес, гипертензия, диабет, гиперлипидемия, выкуривание более 10 сигарет в день или прием более 40 мл алкоголя в день, предыдущее применение оральных контрацептивов или других лекарственных препаратов на длительной основе, противопоказания к использованию оральной контрацепции. Цель исследования – определить гемореологический эффект оральных контрацептивов. Данные 50 женщин не употребляли никаких лекарственных препаратов на протяжении трех циклов и затем были рандомизированы на две группы – А и Б. Шесть циклов группа А принимала Диане 35® (2,0 мг СРА + 35 мкг ЕЕ), группа Б - Микрогинон® (30 мкг ЕЕ + 0,15 мг левоноргестрела). В конце шли три цикла без использования медикаментов. Вязкость крови количественно оценивалась с помощью ex vivo измерений гематокрита, вязкости крови и плазмы, фильтрующей способности эритроцитов, фибриногенного и коллоидного онкотического давления. В группе А фибриноген вырос в конце фазы медикации. В группе Б показатели фибриногена, вязкости крови и плазмы увеличились во время приема препарата. Последние два показателя для Микрогинон® продолжали возрастать даже после приостановки приема орального контрацептива. Эти данные, в сочетании с полученными из литературы, дают основание предполагать, что оральные контрацептивы в низкой дозе не приводят к биологически значимым изменениям реологии крови, в то время как более высокие дозы способствуют ограничению текучести крови, что может являться фактором увеличения кардиоваскулярного риска при использовании данных препаратов.

Scheen и др. (Scheen и др., 1993) исследовали влияние орального контрацептива Диане 35® (35 мкг этинилэстрадиола + 2,0 мг ципротерона ацетата) на метаболизм глюкозы и инсулина. Используя эугликемическую пробу (определяют количество инсулина, необходимое для удержания концентрации глюкозы плазмы на заданном уровне) с введением инсулина на уровне 100 млн.ед./кг в час в течение 120 минут, было обследовано семь здоровых женщин. У каждой из них тест проводился натощак на протяжении последних семи дней естественного цикла и пяти дней приема таблеток во время шестого и двенадцатого циклов беспрерывного лечения комбинацией этинилэстрадиола и ципротерона ацетата. Три показателя, измеряющие индуцируемый инсулином метаболизм глюкозы во время теста (количество инфузии глюкозы, уровень метаболического клиренса глюкозы и количество инфузии глюкозы деленное на уровни плато плазменного инсулина), не подверглись значительному влиянию при использовании комбинации этинилэстрадиола и ципротерона ацетата. В отличие от уровня метаболического клиренса экзогенного инсулина, введенного во время теста, который в случае применения комбинации этинилэстрадиола и ципротерона ацетата, имел тенденцию к небольшому увеличению (значительному после шести циклов, но несущественному после двенадцати). На основании представленных результатов, авторы делают вывод, что одногодичный прием Диане 35®, содержащего ЕЕ и СРА, значительным образом не изменяет периферическую (преимущественно мышечную) инсулиновую чувствительность, но слегка увеличивает клиренс инсулина (в основном печеночный).

Еще одна группа исследователей провела некоторые биохимические тесты, оценивающие функцию печени, и ультразвуковое обследование 77 женщин принимавших СРА по обратно последовательной схеме – 100 мг СРА/день с 1-го по 10-й день в сочетании с 2 мг СРА + 50 мкг этинилэстрадиола/день с 1-го по 21-й день каждого лечебного цикла на протяжении от 3 до 11 лет. Однако, никаких органических или функциональных отклонений в печени обнаружено не было (Kaiser и Gruner, 1987).

Полученные благоприятные данные о соотношении риск / преимущества терапевтического использования пациентами комбинации 2 мг ципротерона ацетата и 35 мкг этинилэстрадиола были хорошо обоснованы.

 

Перечень сокращений

ALT -  аланин-аминотрансфераза

AST  - аспартат-аминотрансфераза

AUC  - площадь под кривой уровня в плазме

CPA  - ципротерона ацетат

DHEA-S-  дегидроэпиандростерон сульфат

EE  - этинилэстрадиол

FSH  - фолликуло-стимулирующий гормон

HDL -  липопротеины высокой плотности

IC50  - концентрация ингибирования для 50 % экспериментальных  энзимов

GT  - глутамилтрансфераза

LD50  - летальная доза для 50 % экспериментальных животных

LDL  - липопротеины низкой плотности

LH  - лютеинизирующий гормон

mRNA  - матричная рибонуклеиновая кислота

NOEL  - уровень не наблюдаемого эффекта

OC  - оральные контрацептивы

PCOS  - синдром поликистоза яичников

RNA -  рибонуклеиновая кислота

SHBG  - сексстероид-связывающий глобулин