Источник: HAWTHORN LEAF AND FLOWER

 

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Препарат листьев и цветов боярышника представляет собой целые или подробленные высушенные веточки Crataegus monogyna Jacq. emend. Lindm., C. laevigata (Poiret) D.C. (C. oxyacanthoides Thuill.) с расположенными на них цветами, а также веточки гибридов, или же, реже, другие виды европейского боярышника, включая С. pentagyna Waldst. et Kit. Ex Willd., C. nigra Waldst. et Kit., и C. azarolus L. Препарат содержит не менее 1,5% флавоноидов, представленных в виде гиперозида (С21Н20О12) и анализируется в перерасчете на сухое вещество.

Представленный материал соответствует Европейской фармакопеи.

 

СОСТАВ

Основные составляющие:

Флавоноиды (до 2%), такие как витексин-2''-рамнозид, ацетилвитексин-2''-рамнозид, гиперозид, витексин и рутин.

Процианидины – производные конденсации катехинов и/или эпикатехинов с различной степенью полимеризации. Наиболее важными являются олигомерные процианидины, содержащие от 2 до 8 мономерных звеньев. Содержание олигомерных процианидинов составляет, приблизительно, 3%.

Другие компоненты: тритерпеновые сапонины, такие как олеановая и урсоловая кислоты; феноловые кислоты, такие как хлорогеновая и кофеиновая кислоты; амины, такие как холин; ксантины; и минералы (преимущественно соли калия).

 

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

Терапевтические показания

Препараты, основанные на водноспиртовых экстрактах

Снижение кардиальной функции ІІ класса по NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация).

Растительные чаи и другие препараты, отличные от изложенных выше

Кардиальные жалобы неврологического характера. Поддержка сердечной и циркуляторной функции.

 

Классификация функциональной способности, предложенная Нью-Йоркской кардиологической ассоциацией

Класс I. Пациенты с заболеванием сердца, без ограничения физической активности. Обычная физическая активность не вызывает неадекватную утомляемость, сердцебиение, одышку или боль в сердце.

Класс II. Пациенты с заболеванием сердца, которое приводит к незначительному ограничению физической активности. Больные чувствуют себя комфортно в спокойном состоянии. Обычная физическая активность вызывает усталость, сердцебиение, одышку или боль в сердце.

Класс III. Пациенты с заболеванием сердца, которое приводит к выраженному ограничению физической активности. Больные чувствуют себя комфортно в спокойном состоянии. Физическая активность ниже обычной вызывает усталость, сердцебиение, одышку или боль в сердце.

Класс IV. Пациенты с заболеванием сердца, которое приводит к неспособности выполнять какую-либо физическую активность без чувства дискомфорта. Симптомы сердечной недостаточности или синдром стенокардии, могут присутствовать даже в покое. При какой-либо физической активности, дискомфорт усиливается.

 

Дозирование и метод введения

Дозировка

Препараты, основанные на водноспиртовых экстрактах

Водноспиртовые экстракты (соотношение препарата в экстракте (DER) 4-7:1) c определенным содержанием олигомерных процианидинов или флавоноидов, 160-900 мг/день.

Растительные чаи и другие препараты

1-1,5 г раздробленного препарата в качестве настоя, 3-4 раза в день.

Порошкообразный препарат, 2-5 г/день; настойка (Codex Fr.IX), 20 капель 2-3 раза в день; водный экстракт (Codex Fr.IX), 0,5-2,0 г/день, 60-120 капель 3 раза в день; сухой экстракт (Belg Farm V), 50-300 мг 3 раза в день; мацерированный глицерином, 50 капель 3 раза в день.

 

Метод введения

Для приема внутрь (перорально).

 

Длительность введения

Ограничения отсутствуют.

 

Противопоказания

Неизвестны.

 

Специальное внимание и особые предосторожности при использовании

Нужно проконсультироваться у терапевта, в случае, если симптомы остаются неизменными на протяжении более 6 недель, или же при отечности ног. Однозначно необходимо медицинское вмешательство при появлении болей в области сердца, которые иррадиируют в руки, верхнюю часть живота или область вокруг шеи, а также в случае дыхательной недостаточности (одышки).

 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, а также иные формы взаимодействия

Не сообщалось.

 

Беременность и кормление грудью

Данных относительно человека нет. В соответствии с общепринятой медицинской практикой, препарат не должен использоваться во время беременности или лактации без медицинского заключения.

 

Воздействие на способность управлять автомобилем и работать с техникой

Неизвестно.

 

Нежелательные эффекты

Не сообщалось.

 

Передозировка

О токсическом эффекте не сообщалось.

 

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамические свойства

Обзор фармакологических свойств боярышника, включая экстракты листьев, цветов и плодов, подтверждает, что при использовании экстрактов боярышника, флавоноидов и процианидинов, как in vitro, так и in vivo наблюдается усиление сократимости миокарда (положительный инотропный эффект). Данный эффект, вероятно, возникает в основном благодаря процианидинам. В ряде in vitro и in vivo моделей, после введения экстрактов боярышника, флавоноидов и процианидинов, было продемонстрировано возрастание коронарного кровотока. Этот эффект также воспроизводится после перорального введения. Олигомерные процианидины, как предполагается, обладают наиболее выраженным воздействием. Некоторые разновидности экстрактов боярышника, флавоноидов и процианидинов, в in vitro и in vivo моделях, способствуют возникновению разнообразных типов влияния на ЧСС. В животных моделях также наблюдался антиаритмический эффект. Водные и спиртовые экстракты боярышника имеют незначительный гипотензивный эффект после внутривенного или перорального применения. Недавние эксперименты делают очевидным факт значительного вовлечения процианидинов в этот процесс.

 

Усиление сердечной сокращаемости (положительное инотропное действие)

Эксперименты in vitro

Используя экспериментальную установку для перфузии изолированного сердца (по Langendorff), изолированные папиллярные мышцы или изолированные миокардиальные клетки, был продемонстрирован положительный инотропный эффект на экстракты, мацерированный препарат, фракции флавоноидов, фракции процианидинов и отдельные составляющие: витексин-2''-рамнозид, витексин, моноацетил-витексин-рамнозид, лютеолин-7-глюкозид, эпикатехин, боярышниковая кислота, гиперозид, рутин и биогенетические амины. Перфузия сердца по Langendorff, при постоянном давлении, в дозе 3 мкг/мл экстракта, стандартизированного по содержанию флавоноидов, увеличивала сокращаемость на 9,5%. Перфузия сердца по Langendorff, при постоянном объеме, 50-500 мкг/мл не стандартизированного экстракта, увеличивала сокращаемость в зависимости от дозы на 38,3-142,4%. Фракция флавоноидов (50-500 мкг/мл) вызывает зависимое от дозы усиление сокращаемости на 73,4-259,2%, а фракция олигомерных процианидинов (от 500 нг/мл до 50 мкг/мл), способствует возрастанию сокращаемости, в зависимости от дозы, на 35,8-231,7%. В диапазоне 30-129 мкг/мл, стандартизированный по содержанию флавоноидов экстракт, увеличивал сокращаемость изолированных миокардиальных клеток, амплитуду сокращения, достигая плато с 120 мкг/мл и выше, и получая 153% от контрольного показателя.

В изолированных, электрически стимулируемых мышечных волокнах левого желудочка миокарда пациентов после трансплантации, страдающих сердечной недостаточностью IV класса по NYHA, экстракт, стандартизированный по содержанию олигомерных процианидинов, увеличивал силу сокращения при концентрациях 10 мкг/мл и выше, улучшал взаимозависимость сила-частота при 100 мкг/мл, и вызывал конкурентное ингибирование специфического связывания 3Н-уабаина и Na+-K+-АТФазы (средне-эффективная концентрация (ЕС50): 95 мкг/мл). В изолированных, электрически стимулируемых миоцитах предсердий больных, перенесших аортокоронарное шунтирование, и в миоцитах левого желудочка больных с финальной стадией сердечной недостаточности, экстракт, стандартизированный по содержанию олигомерных процианидинов, увеличивал силу сокращения при концентрациях 0,1 нг/мл от 4,4% до 10,2% (предсердные миоциты; р<0,05 от 0,001 нг/мл) и от 3,7% до 7,7% (желудочковые миоциты; р<0,05 от 0,01 нг/мл).

Эксперименты in vivo

У собаки под анестезией, экстракт, стандартизированный по содержанию олигомерных процианидинов (7,5-30,0 мг/кг, внутривенное введение) увеличивал максимальную скорость сокращения левого желудочка (dP/dt max. - максимальная скорость увеличения давления в желудочке) на 16,8-31,1%.

 

Увеличение коронарного кровотечения и миокардиальной циркуляции

Эксперименты in vitro

В модели сердца Langendorff, коронарный кровоток увеличился на экстракты, мацерированный препарат, фракции флавоноидов, фракции процианидинов и отдельные составляющие: гиперозид, витексин, моноацетил-витексин-рамнозид, витексин-2''-рамнозид, рутин, лютеолин-7-глюкозид, боярышниковая кислота, урсоловая кислота и биогенетические амины. Перфузия сердца по Langendorff, при постоянном давлении: 3 мкг/мл экстракта, стандартизированного по содержанию флавоноидов, увеличивала коронарное кровоснабжение на 64,3%; экстракт, стандартизированный по содержанию олигомерных процианидинов (1-10 мкг/мл), вызывал практически двойное, зависимое от дозы возрастание коронарного кровотока, с пиковым значением, приблизительно, на 2-й минуте, и остаточными увеличенными показателями на протяжении более 60 минут; не стандартизированный экстракт (100 мкг/мл), вызывал возрастание коронарного кровоснабжения на 32,1%. Флавоидная фракция (100 мкг/мл) увеличивала коронарный кровоток на 63,5%, а фракция олигомерных процианидинов (10 мкг/мл) увеличивала тот же параметр на 59,0%.

Эксперименты in vivo

У собаки под анестезией, экстракт, стандартизированный по содержанию олигомерных процианидинов (7,5-30,0 мг/кг, внутривенное введение), продуцировал зависимое от дозы возрастание коронарного кровотока на 46,7-89,4%. После перорального введения фракции олигомерных процианидинов (35-70 мг/кг, три раза в день), у собаки без анестезии в состоянии покоя, зависимое от дозы увеличение местного миокардиального кровотока в левом желудочке составило до 70% на протяжении нескольких часов.

 

Негативное влияние на возбудимость тканей

Эксперименты in vitro

В модели сердца Langendorff, мацераты, в особенности глицериновые/этаноловые, оказывали защитное воздействие при индуцировании аритмии аконитином, хлоридом кальция или хлороформом/адреналином, а также ишемией-реперфузией. 0,5 мкг/мл экстракта, стандартизированного по содержанию флавоноидов, удлинял эффективный рефрактерный период миокарда желудочков на 3,8%, который с увеличением дозы до 10 мкг/мл. возрастал до 9,9%; данный экстракт демонстрировал четкие отличия от других субстанций с положительным инотропным эффектом, а именно, адреналина, амринона, милринона и дигоксина, которые укорачивают эффективный рефрактерный период. На изолированных миокардиальных клетках, при концентрациях 90 мкг/мл и выше, данный экстракт также удлинял рефракторный период в зависимости от дозы: от 144 мсек. в обычном состоянии до 420 мсек. и больше; при максимальной концентрации 180 мкг/мл, рефракторный период был 1000 мсек. или же не подлежал измерению. На изолированных миоцитах желудочков морской свинки, экстракт, стандартизированный по содержанию флавоноидов, при концентрации 0,01 мг/мл, блокировал оба вида калиевых каналов (как задерживающие, так и пропускающие ионы внутрь клетки) на 25% и 15% соответственно.

На изолированных папиллярных мышцах морской свинки, 0,01 мг/мл экстракта, стандартизированного по содержанию флавоноидов, увеличивали продолжительность потенциала действия на 10 мсек. при 20% реполяризации и на 12 мсек. при 50% и 90% реполяризации. Более того, константа времени восстановления максимальной скорости распространения потенциала действия была увеличена с 8,80 до 22,6 мсек.

Эксперименты in vivo

После перорального введения нормотензивным крысам, мацераты и водный экстракт вызывали снижение ЧСС; глицериновые/этаноловые мацераты (12,5 мг/кг сухого вещества) уменьшали ЧСС с 504 ударов/мин. до 450 ударов/мин. (2 часа после применения). При пероральных дозах 25 мг/кг, данные препараты оказывали защитное влияние при индуцировании аритмии аконитином, хлоридом кальция и хлороформом/адреналином. Экстракт, стандартизированный по содержанию олигомерных процианидинов и экстракт, стандартизированный по содержанию флавоноидов, защищали крыс от возникновения вызванной ишемией-реперфузией желудочковой фибрилляции и тахикардии.

 

Предотвращение вызванного ишемией-реперфузией повреждения

Эксперименты in vitro

В изолированном работающем сердце, с проявлениями ишемии и последующей реперфузией, растворимый в воде экстракт (0,05% раствор) улучшил механическую функцию сердца во время восстановления кровообращения, ускорил восстановление энергетического метаболизма и снизил уровень лактатов при ишемии. В модели сердца Langendorff, с ишемией и реперфузией, увеличение уровня лактатдегидрогеназы было существенно ниже (1777,3 mU/min против контроля 3795,3 mU/min; р=0,01) после предварительного введения крысам экстракта, стандартизированного по содержанию флавоноидов. Глицериновые/этаноловые мацераты, а также боярышниковая и урсоловая кислоты, оказывали защитный эффект при тахикардии, связанной с реперфузией. Как лютеолин-7-глюкозид, так и ацетил-витексин-рамнозид (5 Х 10-5 М), уменьшали область ишемии.

Эксперименты in vivo

Экстракт, стандартизированный по содержанию олигомерных процианидинов (5 мг/кг, водимый внутривенно за 5 минут до окклюзии), снижал количество случаев и продолжительность вызванной реперфузией желудочковой фибрилляции и тахикардии у крыс. Пероральный прием данного экстракта (100 мг/кг) на протяжении 6 дней, полностью защищал крыс от желудочковой фибрилляции с летальным исходом (0% против 100% в контроле) и гипотензивных кризов, а также снижал количество случаев (62% против контрольных 100%) и продолжительность (20,0 сек. против контрольных 47,1 сек.) желудочковой тахикардии. Пероральное введение крысам 20 мг/кг/день фракции этого экстракта, богатой олигомерными процианидинами, обеспечивало схожий защитный эффект при возможных повреждениях, вызываемых ишемией-реперфузией. Пероральное, на протяжении 3 месяцев введение крысам экстракта, стандартизированного по содержанию флавоноидов (2% экстракт смешивается с обычной пищей), снижало среднюю распространенность злокачественных аритмий (остановка кровоснабжения на 20 мин, 51% против контрольных 89%; остановка кровоснабжения на 18 мин, 8% против контрольных 48%).

 

Сосудорасширяющее действие, снижение периферического сосудистого сопротивления

Эксперименты in vitro

В модели сердца по Langendorff, экстракт, стандартизированный по содержанию олигомерных процианидинов (1-10 мкг/мл), вызывал расширение коронарных сосудов, которое полностью устранялось действием ингибитора NO-синтетазы, и усиливал релаксирующий эффект нитропруссида. В изолированных волокнах аорты, шесть видов спиртовых экстрактов уменьшали сокращение, вызванное норадреналином, при средне-эффективной концентрации (ЕС50) от 4,16 мг/л до 9,80 мг/л. Водный экстракт был менее эффективен: ЕС50 составляла 22,39 мг/л.

Эксперименты in vivo

После однократного или многократного перорального введения жидкого экстракта или мацератов листьев и цветов боярышника, снижалось артериальное кровяное давление у нормотензивных и гипертензивных крыс (дезоксикортикостерона ацетат, ДОКСА). У нормотензивных крыс глицериновые/этаноловые мацераты (единичная доза 12,5 мг/кг сухой растительной ткани) снижали артериальное давление от 144 мм.рт.ст. до 125 мм.рт.ст., а у ДОКСА-гипертензивных крыс – от 176 мм.рт.ст. до 154 мм.рт.ст.

Пероральное введение на протяжении 30 дней 300 мг/кг/день экстракта, стандартизированного по содержанию флавоноидов, вызывало снижение артериального давления с 132 мм.рт.ст. до 123 мм.рт.ст. У анестезированных крыс (30 мг/кг, внутривенное введение) и собак (15 мг/кг, внутривенное введение), экстракт, стандартизированный по содержанию олигомерных процианидинов, вызывал уменьшение общего периферического сопротивления у обоих видов животных, в дополнение к снижению артериального кровяного давления у собак. У анестезированных собак, гиперозид (1 мг/кг, введенный внутривенно, с последующей инфузией 0,1 мг/кг/мин на протяжении 30 мин.) первоначально вызывал падение кровяного давления до 72 мм.рт.ст., а впоследствии до 25 мм.рт.ст. до 30-й минуты, с одновременным уменьшением системного артериального сопротивления. У анестезированных кошек, олигомерные процианидины (3 мг/кг, внутривенное введение) снижали артериальное давление с 145,2 мм.рт.ст. до 118 мм.рт.ст. в период 90-120 мин. после введения.

 

Механизм действия

Ряд исследований in vitro указывают на возможный механизм действия: ингибирование активности цАМФ-фосфодиэстеразы, ингибирование активности Na+-K+-АТФазы, ингибирование тромбоксана А2, синтез и стимулирование синтеза простациклинов (PGI2), антиоксидативное действие и ингибирование человеческой нейтрофильной эластазы.

 

Клинические исследования

Клинические исследования, проведенные с водноспиртовым экстрактом листьев и цветов, стандартизированным по содержанию 18,75% олигомерных процианидинов

У 20 больных с сердечной недостаточностью II класса по NYHA и фракцией выброса < 55%, данный экстракт (ежедневная пероральная доза: 480 мг, на протяжении 4 недель) увеличивал фракцию выброса от 40,18% до 43,5% в состоянии покоя, и от 41,51% до 46,56% при нагрузке (метод исследования: радионуклидная ангиокардиография). Артериальное давление в покое и при нагрузке снизилось незначительно; устойчивость к нагрузке увеличилась с 703,75 Вт х минута до 772,11 Вт х минута. У 7 пациентов с сердечной недостаточностью II-III класса по NYHA и фракцией выброса левого желудочка < 55%, данный экстракт (ежедневная пероральная доза: 240 мг, на протяжении 4 недель) увеличивал фракцию выброса с 29,8% до 40,45% (метод исследования: магнитно-ядерный резонанс).

В двух плацебо контролируемых, двойных слепых исследованиях, 136 больных и 30 больных с сердечной недостаточностью II класса по NYHA, получали перорально 160 мг экстракта/день или плацебо на протяжении 8 недель. Основным изучаемым параметром были изменения кровяного давления и частоты сердечных сокращений (ВНР) (систолическое артериальное давление х ЧСС / 100), сравниваемые при нагрузке 50 Вт и в спокойном состоянии в начале лечения и по его завершении. В группах с активным препаратом зафиксировано статистически значимое повышение устойчивости к нагрузкам, на что указывает уменьшение разницы показателей ВНР: исследуемая группа – 6,2, плацебо +0,1, р=0,018; исследуемая группа – 11,6, плацебо – 4,9, р=0,05. Также отмечено уменьшение субъективных жалоб (р<0,05) или жалоб, выраженных в бальной оценке (исследуемая группа – 16,5, плацебо – 4, р<0,05).

В обзорном исследовании, 1011 больных с сердечной недостаточностью II класса по NYHA, лечились при помощи 900 мг экстракта ежедневно на протяжении 24 недель. Наблюдалось заметное улучшение клинической симптоматики во время лечения и по его завершении (повысилась переносимость физических нагрузок, уменьшилась утомляемость, сердцебиение, одышка). Отечность в области голеностопных суставов исчезла у 83%, а ночная полиурия – у 50% больных. Фракция выброса увеличилась на 6,7%, артериальное давление снизилось с 142,9/84,5 мм.рт.ст. до 137,0/82,3 мм.рт.ст., максимальная устойчивость к нагрузке возросла с 88,75 Вт до 102,5 Вт.

В рандомизированном, двойном слепом, плацебо контролируемом, многоцентровом исследовании, также был изучен эффект лечения больных на более поздней стадии заболевания (хроническая застойная сердечная недостаточность III класса по NYHA, необходима базовая терапия диуретиками) при помощи экстракта из листьев и цветов боярышника. После четырехнедельной вводной фазы с плацебо и диуретиками (50 мг триамтерена и 25 мг гидрохлортиазида один раз в день), пациенты получали 900 мг (n=70) или 1800 мг (n=69) экстракта или плацебо (n=70) ежедневно, с продолжающейся терапией диуретиками во всех случаях. После 16 недель лечения 1600 мг экстракта, максимальная переносимая нагрузка при велоэргометрической пробе значительно увеличилась в сравнении как с плацебо (р=0,013), так и с 900 мг экстракта (р=0,01). У больных, получавших обе разновидности дозировки, значительно улучшилась типичная симптоматика сердечной недостаточности, в сравнении с пациентами из группы плацебо (р=0,004 для 1800 мг экстракта; р=0,04 для 900 мг экстракта). Как врачи, так и пациенты чаще оценивали эффективность как очень хорошую в группе, где принимали 1800 мг, по сравнению с двумя другими группами. Количество случаев нежелательных явлений в группе с 1800 мг экстракта (ни одного серьезного) было ниже, чем в остальных группах (в частности, это касается головокружения).

 

Клинические исследования, проведенные с водноспиртовым экстрактом листьев и цветов боярышника, стандартизированным по содержанию 2,2% флавоноидов

В плацебо контролируемом, двойном слепом исследовании (пероральная ежедневная доза: 600 мг экстракта, на протяжении 8 недель), с участием 78 пациентов, страдающих сердечной недостаточностью II класса по NYHA, устойчивость к нагрузкам в группе с активным веществом увеличилась на 28 Вт, в сравнении с 5 Вт в плацебо-группе (р<0,001). По сравнению с группой плацебо, показатель ВНР был значительно ниже (р<0,05), а субъективная оценка симптомов в баллах существенным образом улучшилась (р<0,001).

В другом плацебо контролируемом, двойном слепом исследовании (пероральная ежедневная доза: 900 мг экстракта, на протяжении 8 недель), с участием 72 пациентов, имеющих сердечную недостаточность II класса по NYHA, была возможность демонстрации с помощью эргоспирометрии, что потребление кислорода увеличилось в группе с активным препаратом и не изменилось в плацебо-группе (р<0,05). В группе с активным веществом, время достижения анаэробного порога при физической нагрузке увеличилось на 30 сек.; в плацебо-группе – только на 2 сек. У больных из группы с использованием активного вещества, также существенно улучшилась субъективная оценка симптомов (р<0,01).

В двойном слепом сравнительном исследовании, 132 пациента с сердечной недостаточностью II класса по NYHA принимали ежедневно перорально на протяжении 8 недель 900 мг экстракта или 37,5 мг каптоприла. На протяжении данного курса лечения в обеих группах было зафиксировано статистически значимое увеличение (р<0,001) устойчивости к нагрузкам: с 83 до 97 Вт в группе с боярышником, и с 83 до 99 Вт в группе с каптоприлом. В обеих группах уменьшился показатель ВНР, и на приблизительно 50% снизилось количество и тяжесть симптомов. Существенной разницы между данными двумя схемами лечения не наблюдалось.

В плацебо контролируемом, двойном слепом исследовании, 85 больных с сердечной недостаточностью II класса по NYHA, принимали перорально ежедневно 300 мг экстракта на протяжении 4 недель. В сравнении с плацебо, это лечение не привело к существенному повышению переносимости физических нагрузок и улучшению клинической симптоматики.

В обзорном исследовании изучалась эффективность лечения при ежедневном приеме 900 мг экстракта 1476 больными с сердечной недостаточностью I и II класса по NYHA. Оценка проводилась после 4 и 8 недель при помощи наблюдения изменений состояния здоровья по девяти типичным симптомам сердечной недостаточности, а также измерения артериального давления и ЧСС при каждом обращении. По завершении периода наблюдения, проявление симптомов в баллах уменьшилось в среднем на 66,6%; у больных с I функциональным классом NYHA, симптомы практически отсутствовали. В подгруппе пациентов, которым стимулировали симпатико-адреналовую систему, было зафиксировано снижение систолического и диастолического давления (соответственно со 160 до 150 мм.рт.ст., и с 89 до 85 мм.рт.ст.), ЧСС (с 89 до 79 в минуту) и случаев аритмии.

 

Фармакокинетические свойства

После перорального введения мышам 14С-меченных процианидинов (0,87 мг фракции олигомерных процианидинов (ОПЦ), 1,08 мг тримерных процианидинов или 1,03 мг более сложных процианидинов на одну мышь), было показано, что через 1-7 часов уровень абсорбции составил около 20-30% для фракции ОПЦ, 40-81% - для тримерных процианидинов, и 16-42% - для более сложных процианидинов. Через 7 дней, выведение абсорбированной радиоактивности через выдыхаемый воздух и с мочой составило, соответственно, 0,6% и 6,4% для фракции ОПЦ, 47,5% и 1,8% для тримерных процианидинов, 12,9% и 1,8% для более сложных процианидинов. Ежедневное, на протяжении 7 дней, пероральное введение 0,12 мг фракции ОПЦ, становилось причиной накопления радиоактивности в органах, которая в среднем в 2-3 раза превышала показатели после единичной дозы; таким образом, например, принимая ежедневную дозу, вводимую животному за 100%, относительная концентрация фракции ОПЦ в миокарде была 9% после 15 часов и 28% после 7 дней.

 

Доклинические данные о безопасности

Острая токсичность

Пероральная полулетальная доза (ЛД50) водноспиртового экстракта листьев и цветов боярышника, стандартизированного по содержанию 18,75% олигомерных процианидинов не может быть определена; 3000 мг/кг не вызывают у крыс и мышей токсических симптомов или смертельных исходов. Была рассчитана внутриперитонеальная ЛД50, которая составила 1170 мг/кг для мышей и 750 мг/кг для крыс; токсические симптомы включали снижение активности, пилоэрекцию, нарушение дыхания и тремор.

Токсичность при повторных дозировках

У крыс и собак, после перорального введения этого же экстракта в дозах 30, 90 и 300 мг/кг/день на протяжении 26 недель, не наблюдалось токсического эффекта. 300 мг/кг/день можно рассматривать, как «уровень без эффекта» для данного экстракта у крыс и собак.

Репродуктивная токсичность

У крыс и кроликов, пероральные дозы этого же экстракта в количестве до 1,6 г/кг, не обнаруживали тератогенного эффекта. У крыс данный экстракт не оказывал пери- или постнатальное токсическое воздействие, а также влияния на потомство в первом поколении или его способность к воспроизведению.

Мутагенность

Тот же экстракт не обладал мутагенными или кластогенным свойствами в стандартном наборе цитогенетических тестов и исследований на мутагенность (тест Эймса, тест на культуре клеток лимфомы мышей, цитогенетический анализ на культуре человеческих лимфоцитов, микроядерный тест на мышах).

Предполагается, что мутагенная активность в Salmonella typhimurium, демонстрируемая жидким экстрактом боярышника (1:1), объясняется присутствием кверцетина, а индукция обмена сестринских хроматид происходит по причине наличия С-гликозидов и агликонов флавоноидов. Однако, в сравнении с количеством кверцетина, потребляемого с продуктами питания, его содержание в лекарственном препарате настолько незначительно, что риск для людей может быть практически исключен.

Канцерогенность

Данные по канцерогенности отсутствуют. Информация относительно генотоксичности и мутагенности, дает основание предполагать, что существует незначительный риск канцерогенности применительно к людям.